后基因组时代儿童癫痫的遗传学研究与精准医学实践

性脑病(developmentalandepilepticencephalopathy,DEE),包括遗传代癫痫[1]。2017年5月所有3岁以下癫痫患儿共390例，其调整后的生后3年癫痫发病率为每10万活产新生儿239(95%CI216~263)例，54%患儿发现了明确病因，31%患儿明确为遗传病因(占所有病因57%)[2]。2023年发表的癫痫基因评估研究，对截至2022年8月15日的所有PubMed站Clingene(/kb/affiliate/10005?定为真正致病基因的只有90个(73.2%),不能确定为致病基因占11.4%(包括被证伪的10个基因+有争议的4个基因),确定为可能致病的占15.4%。综合这型鉴定及长期随访，通过必要的功能性研究以确定基因型-表型相关性，最终明确特定致病基因所致癫痫临床表现发生发展的自然病史及各种不同临床表现的基因变异最早发现的癫痫类型是新生儿Ohtahara综合征即一种最严重的癫痫表痫发作的单纯神经发育障碍[4]。失律脑电图、West综合征演变为Lennox-Gas变异(c.1197-8G>A),最近被证实，这个变异实际上是DNM1蛋白在儿童大脑中表达最高的另一种剪接变体上的一个错义变异[5]。此外，有些致病基因的表型为严重的早发性DEE,与Dravet综合征不同，其特征是癫痫一般在生后3个月内(多数在新生儿期)起病，常同时伴有关节挛缩和运动障碍[6]。是如果想把这种病例资源优势转化为临床研究成果，需要提高临床资料的质量 设),积极进行多中心合作以及开展与生物信息学和神经科学等领域专家通力协三、癫痫遗传学研究的成果转化及精准医学临床实践后续的患者管理(患者群及社区支持)及临床试验开展、新药开发。在一项横断面研究中，418例接受遗传诊断的癫痫患者中208例(49.8%)出现了临床诊疗变化；在167例有随访信息的患者中，125例(74.9%)的治疗变化与患者预后改善有关，常见的改善是癫痫发作的减少或完全控制[64.7%(108/167)][7]。后基因组时代的遗传性癫痫诊疗的新趋势就是逐渐形成一个从基础到临床物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)通路和遗传代谢例如ALDH7A基因相关的维生素B6依赖癫痫的维生素B6治疗等)[9]、矫正离子通道亚基功能获得性变异相关癫痫等)[9-10]、矫正突触功能异常(左乙异相关癫痫等)[11]、基于癫痫的分子网络机制选择治疗药物(依维莫司治疗痫(食欲抑制剂芬氟拉明获批治疗SCN1A基因相关Dravet综合征等)[12]。种ASM相关93个基因178个变异，最终有17个研究结果被重复证明，其预测6个ASM特有的药物基因组学结果的准确率高达95%;17个变异中有8个已获美国食品药品监督管理局核准具有药物遗传学预测意义，可用于临床实践；剩下的9过敏反应(Stevens-Johnson综合征或坏死性表皮松解症)相关的HLA-B*15:02变异显示出诊断的高特异度(0.86)、灵敏度(0.79)和准确度(0.85)[1基因治疗无疑是后基因组时代最值得期待的可能改变遗传性癫痫病程的治et综合征小鼠模型中增加了Scnla转录本的表达，并降低了癫痫发作频率；进一步的研究显示，STK001将抑制性神经元兴奋性提高到基线水平[13]。还不够精准及个性化，这些局限性使得多达1/3的患者现有治疗效果并不理想。过去10年在癫痫病因精准诊断方面的实质性飞跃尚未完全转化为临床诊疗实践链条各个环节发展中仍存在巨大挑战[14]。这些挑战也为下一步的精准诊疗研[1]0liverKL,SchefferIE,BennettMF,etal.Geneslepsygeneresource[J].Epilepsia,2023,64(5):1368-1[2]SymondsJD,Elliottrminants[J].Brain,2021,144(9):2879-2891.DOI:10.1093/braiunselingfortheunexplainedepileguidelineoftheNationalSocietyofGeneticCounselors[J].JGenetCouns,2023,32(2):266-280.DOI:10.1002/jgc4.1646.[4]RuggieroSM,XianJ,HelbigI.Thecu2023,36(2):86-94.DOI:10.1097/WC0.0000000000001141.epilepticencephalopathythroughadominantAmJHumGenet,2022,109(12):2253-2269.DOI:10[6]BrunklausA,BrüngerT,FengT,etal.Thetions[J].Brain,2022,145(11):3816-3831.DOI:10.1093/brain[7]McKnightD,MoralesA,HatchellKE,etal.Genetictestingtoinf/jamaneurol.2022.3651.diseasemechanisms,clinicalphenotypes,andtargetedtherapies[J].Neurology,2021,97(17):817-831.DOI:10.1212/WNL.0000000000012744.[9]NabboutR,KuchenbuchM.Impactofpredictive,preventiveandpre(12):674-688.DOI:10.1038/s41582-020-0409-4.[10]Borowicz-ReuttK,CzerniaJ,KrawczykM.Geneticbackgroundofrecisiontherapyinraregeneticepilepsi(4):866-874.DOI:10.1111/epi.17530.[12]LagaeL,SullivanforthetreatmentofseizuresinDravete-blind,placebo-controlledtrial[J].Lancet,2019,394(10216):2243-2254.DOI:10.1016/S0140-6736(19)32500-0.[13]GuinD,HasijaY,Kukrpharmacogeneticmarkerstostratifyanti-seizuremedications[J].PharmacogenomicsJ,2023,23(6):149-160.DOI:10.1038/s41397-023-003 andsuggestionsforcontinuedprogress[J].Epilepsia,2022,63(10):2461-2475.DOI:10.1111/epi.17332.dgeneticepilepsies:currentandfutureperspec