B细胞靶向药物治疗风湿免疫病中国专家共识（2024版）

B细胞靶向药物治疗风湿免疫病中国专家共识(2024版)靶向药物的适用疾病谱(表1)。因此，如何在临床上合理选择和应用B细胞靶向药物，如究中心(NCRC-DID)牵头，联合中国医师协会风湿细胞靶向药物治疗风湿免疫病中国专家共识(2024版)”。奥贝昔单抗(obexelimab)伊奈利单抗(inebilizumab)奥妥珠单抗(obinutuzumab)奥法木单抗(ofatumumab)莫苏单抗(mosunetuzumab)依帕珠单抗(epratuzumab)伊那鲁单抗(ianalumab)芬布替尼(fenebrutinib)艾尔苏布替尼(elsubrutinib)靶向CD19:抗CD19和Fe受体(FeyRⅡB)的单SLE的Ⅱ期临床试验达到了次要终点，美国FDA批准用于AQP4-IgG阳性靶向CD20:全人源化I型IgG1抗CD20单克隆已批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病。同时祀向CD20和CD3的双特异性抗体试验(PCT:WO同时祀向CD20和CD3的双特异性抗体达到主要终点和次要终点叫靶向B细胞刺激因子及增殖诱导配体：全人源化已在干燥综合征患者中完成了Ⅱ期临床抗BAFF-R的单克隆抗体B细胞数量减少；在活动性SLE患者中进行的临床试验结果达到了主要终点，但试验结果尚未发表口靶向B细胞内的分子靶点：非共价、高选择性的已在SLE患者中进行了Ⅱ期多中心、随DTK抑制剂照临床试验，未达到主要终点5-国祀向B细胞内的分子祀点：高选择性的BTK抑在SLE患者中进行的Ⅱ期临床试验，靶向B细胞内的分子靶点：BTK抑制剂在RA患者中进行的Ⅱ期临床试验结果显示，疗效并未优于安慰剂(NCT03682705)祀向B细胞内的分子粑点：BTK抑制剂和乌帕替在SLE患者中进行的Ⅱ期临床试验显尼的新型组合药物未优于乌帕替尼单药治疗(NCT03978520)1共识形成方法本共识的设计与制订严格遵循《世界卫生组织指南制订手册》[1临床诊疗指南的指导原则(2022版)》[17],并参照卫生保健实践指南的报告条目(reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcar1.1共识发起机构本指南由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心(北京协和医院)发起并组织撰写，中识制订工作于2023年6月启动，2024年4月定稿。1.2共识工作组员为70人，专家组由具有丰富风湿免疫病治疗经验的专家组成。专家具有地域、学科代表评价与分级)。外审组由5名本领域经验丰富但未参与共识制订的专家组成，其主要职责为t量表(1分：不纳入；2分：可不纳入；3分：不确定是否纳入；4分：可以纳入；5分：levelsofevidenceworkinggroup;https://www.cebm.o-X.ac.uk/resources/1evels-of-evidence/OXford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-ev年1月19日进行德尔菲推荐意见调查，共邀请72名专家参与，收到来自72名专家的9072.1%得到临床缓解。2010年发表的系统评价(纳入29项研究)[25]探究了利妥昔单抗治2018年发表的一篇Meta分析纳入了22项在难治性SLE患者中进行的研究，其中10项europsychiatriclupus,NPSLE)患者中进行的，共1112例患者[26],结果显示利妥昔单的系统综述和Meta分析[30],纳入了5项RCTs(共463例患者),结果显示，与常规治疗疗比例更高[46.8%比32.5%;RR值(95%CI)=1.42(1.13,1.77),P=0.002],部分应答组间差异无统计学意义[57.6%比46.7%;RR值(95%CI)=1.26(0.95,1.67),P=0.11],这贯治疗可显著降低SLE患者的抗dsDNA抗体水平[47(25,88)U/ml比103(49,213)U/严重复发事件(BILAGAflare)[HR值(95%CI)=0.27(0.07,0.98),L0g-rankP=0.033];2.2临床问题2:利妥昔单抗治疗AAV的时机推荐意见2.1:对于重症活动性或复发的肉芽肿性多血管炎(granulomatouspolyang疗组的持续缓解率为76%,环磷酰胺组为82%,差异无统计学意义(P=0.68)[36]。另外一随访60个月后，利妥昔单抗组的总体生存率(100%)显著高于硫唑嘌呤组(93.0%)(P=0.7项研究，共纳入117例(14例初治和103例复发/难治患者)合并重要脏器(肺、周围神2.3临床问题3:利妥昔单抗治疗pSS患者的时机昔单抗(每次200mg或500mg,间隔1~2周，持续1~3次)治疗后，有效率为81%[46],另量为(2.75±0.65)mg/kg]相比，利妥昔单抗[累积剂量为(543±239)mg]治疗可显著提高血小板减少的缓解率[0R值(95%CI)=4.89(1.64,14.58)]。一项回顾性研究表明，利妥昔单抗治疗伴有外周神经病变患者的3个月缓解率为65%,6个月持续缓解率为53%,其他方面无显著改善[44,49-51]。2016年发表的1篇纳入了4项RCT的Meta分析[52]显2.4临床问题4:利妥昔单抗治疗RA的时机 [95%CI=一0.19(一0.15,0.13),P=0.24],且利妥昔单抗的健康相关费用低于TN 维持缓解方面疗效明确，完全缓解率高达88.5%,复发率为16.9%;可减少IgG4-RD复发[62.6临床问题6:利妥昔单抗治疗特发性炎性肌病(idiopathiCinfl推荐意见6:对于难治性、活动性IIMs可考虑使用利妥昔单抗治疗(A,la)。IIMs的有效率为65%[95%CI=(54%,75%)],45%[95%CI=(22%,70%)]的患者达到完全缓 [95%CI=(17%,35%)],严重不良事件和感染的发生抗早期使用组(第0~1周)和晚期使用组(第8~9周)达到临床有效的时间分别是20.0周获得良好疗效。一项研究中[67],6例难治性IIMs患者使用利妥昔单抗治疗6个月后，52.7临床问题7:利妥昔单抗治疗抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome,AP推荐意见7:对于难治性灾难性APS(catas-troph表面积给药(每周1次，共4次)与利妥昔单抗给药2次(1000mg/次，间隔2周)相比，2次利妥昔单抗(500mg/次，间隔7D),联合其他药物治疗1个月后患者的急性肾损伤、复2天、第86天、第92天和第100天给予利妥昔单抗(375mg/m2),能够成功治疗APS继发素、血浆置换、环磷酰胺或硫唑嘌呤)相比，利妥昔单抗治疗者在12月(64.3%比3.5%,P<0.001)和24月时(60.7%比3.5%,值(95%CI)=3.7(1.3,10.6),P=02.9临床问题9:贝利尤单抗治疗SLE的时机7项贝利尤单抗治疗SLE的RCT研究(共纳入4022例患者)的Meta分析显示，贝利尤单抗治疗组52周时SRI-4应答率显著高于安慰剂组[RR值(95%CI)=1.27(1.18,1.38),P<0.一项为期2年、纳入448例LN患者的Ⅲ期RCT研究(BLISS-LN研究)结果显示，接受maryefficacyrenalresponse)的比例显著高于安慰剂组[43%比32%,OR值(95%CI)=2,16.58)mg/d],治疗后无需接受免疫抑制剂治疗的患者比例从15%升至43%;14例基线期尿蛋白定量(24h)>0.5g的LN患者治疗后尿蛋白定量(24h)显著下降，其中7例患者推荐意见11.1:使用B细胞靶向药物前应对患者的病情进行全面评估，选用合适的B根据2023生物制剂在SLE中应用的中国专家共识[83],对羟氯喹单药或联合糖皮质激对于LN的维持治疗，2023生物制剂在SLE中应用的中国专家共识[83]建议可尤单抗联合低剂量激素和吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤，治疗时长至少3年床研究中除抗疟药和糖皮质激素外，超过80%的患者联合使用了传统免疫抑制剂，其中超过B细胞靶向药物的适应证和常规用法用量、常见不良反应与处理。见表2。推荐意见11.2:使用B细胞靶向药物前应进行相关感染筛查，使用期间应严密监测不患者应在充分权衡风险和获益后谨慎使用[88]患者中使用。在药物使用过程中需密切监测药物不良反应[89-91]。应用B细胞靶向药物治的患者，建议进行抗病毒治疗以防乙肝再激活[92],对于抗HBc阳性而HBSAg阴性者也要预防性进行抗病毒治疗。建议对使用利妥昔单抗联合激素治疗的患者进行结核感染筛查[93]。药物名称半衰期用法用量常见不良反应及处理适应证或应用指征贝利尤单抗特异性人IgG1靶向可溶性人19.4单克隆抗体BLyS,通过阻断其合抑制过渡和成与分化，从而抑制自身抗体的产生泰它西普BLyS受体TACI靶向结合BLyS和11.8胞外特定可溶性APRIL,通过BR3.灭菌注射用水复溶，0.9%氯低，可考虑使用预防性药动4、自身抗体阳性的5化钠溶液稀释后输注(终浓物，包括抗组胺药(联合或岁及以上SLE患者，活动度不得超过4mg/ml),输注不联合解热镇痛药)以预性狼疮肾炎成人患者，联周给药1次，随后每4周给常见不良反应：上呼吸道药1次感染、鼻咽炎、发热等；对②皮下注射给药，每次200症处理皮下给药，冻干粉，需灭菌注射部位反应，表现为瘙①联合用于经传统治疗注射用水至少15min复痒、肿胀、皮疹、疼痛和红仍为高疾病活动度的活动溶，80mg/ml,皮下注射给斑等，多为轻度，建议严密性、自身抗体阳性的系统药，160mg/次，每周1次观察注射部位，对于较严性红斑狼疮成人患者·重的局部反应进行适当的②干燥综合征常见的不良反应：腰肋骨疹、皮疹；肌肉骨骼疼痛；对症处理静脉注射给药，0.9%氯化钠超半数患者会出现输液反①用于甲氨蝶呤联用1种溶液或者5%葡萄糖溶液稀应，其中12%为严重输液或者多种TNFi反应不佳释至1mgfml,用药时应以尽反应，在用药前应使用解的中重度RA患者：使用量慢的速度开始，观察有无热镇痛药、抗组胺药和激剂量为每次1000mg,每明显过敏表现，再逐渐增加速素以降低输液反应的风险2周1次，共2次，之后的度；用法一：每次1000mg,和严重程度。输注过程中给药间隔为24周或者根隔周1次，共2次；用法二：应严密监测体温、血压、是据临床具体情况而定，但每次375mg/m²,每周1次，否出现皮疹、呼吸困难等一般不少于16周连续4次，之后的给药间隔症状，如出现输液反应，应②可用于难治或重症SLE为24周或者根据临床具体立即减慢或暂停输注，必(如狼疮肾炎、血液系统受情况而定，但一般不少于要时采取治疗措施，待症累、神经精神狼疮)患者16周状好转再酌情减慢速度继③GPA/MPA:每次375续输注或放弃此次输注mg/m²,每周1次，连续4常见不良反应：呼吸道感周；维持治疗：每6个月给染、鼻咽炎、尿路感染等；药1次，复发患者：静脉给及时评估，必要时抗感染药1000mg,并根据情况治疗恢复或者增加激素剂量④ITP:低剂量100mg/周，连用4周；或者常规剂量注：中位终末消除半衰期；*平均消除半衰期；范围6.1d-52d;‘高疾病活动包括抗ds-DNA抗体阳性及低补体、SELE-NA-SLEDAI评分≥8;"终末半衰期；基于Ⅱ期临床试验结果给予的附条件批准；BLyS:B细胞刺激因子蛋白；TACI:跨膜活化分子和钙调蛋白相互作用分子；APRIL:增殖诱导配体；BR3:B细胞活化因子受体3;BCMA:B细胞成熟抗原；RA:类风湿关节炎；TNFi:肿瘤坏死因子抑制剂；GPA/MPA:肉芽肿性多血管炎/显微镜下多血管炎；ITP:免疫性血小板减少临床研究显示。使用利妥昔单抗治疗长达9.5年的RA患者严重感染的发生率并未随利妥昔单抗使用时长和次数增加而增加，心肌梗死、卒中和恶性肿瘤的发生率与普通患病人群一致且未观察到随时间累积的现象[94],但其在SLE患者中的长期安全性有待进一步探索。研究数据显示，泰它西普治疗1年时IgG降低的患者比例高于对照组(16.2%比1.8%),因2.12临床问题12:特殊人群(如孕产妇、疫苗接种者等)应用B细胞靶向药物的推荐意见12.1:在备孕和孕期不推荐使用B细胞靶向推荐意见12.2:在使用B细胞靶向治疗前，建议按时接种疫苗(B,2b)。的安全性问题的研究尚在不断积累中，但仍无结论性建议。最近发表的一篇综述[10表3应用B细胞靶向药物患者的疫苗接种推荐贝利尤单抗：尚无具体说明，应根据一般人群的情况进行接种贝利尤单抗：尚无具体说明；应根据一般人群的情况进行接种的时间内(最好≥6个月),并在下一次用药前4周接种贝利尤单抗：尚无数据，应仔细评估接种疫苗的决定，尤其是对有带状疱疹感染并发症高风险的患者破伤风疫苗利妥昔单抗：开始使用利妥昔单抗前接种疫苗贝利尤单抗：没有具体说明；应根据一般人群接种疫苗其他灭活疫苗利妥昔单抗：推迟疫苗接种至下一次应用利妥昔单抗前，在疫苗接种至少2周3展望B细胞靶向药物作为现代治疗学进展的体现，已经越来越多地用于治疗风湿免疫病。本共识对目前已在我国上市的3种B细胞靶向药物在治疗风湿免疫病中的应用提出了推荐意见，[1]FurstDE,KeystoneEC,KirkhamB,etal.Updatedologicalagentsforthetreatmentofrheumatics,2008,67:SupplDrugs,2018,78(3):355-366.DOI:10.1007/s40265-018-0872-z.[3]SalzerU,GrimbacherB.TACIdeficiency-acomplexsystemCurrOpinImmunol,2021,71:81-88.DOI:10.1016/j.coi.20[4]ChenX,HouY,JiangJ,etal.Pharmacokinetics,pharmacody-namicss40262-014-0175-9.志，2022,31(23):2310-2317.DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2022.23.004.ptionsinsystemicautoimmunedisea36/annrheumdis-2021-220920.[8]PouletA,JarrotPA,MazodierK,etalupuserythematosus-relatedrefractoryautoimmunehemolyticanemiawithofatumumab[J].Lupus,2019,28(14):1735-1736.DOI:10.1177/0961203319881500.atology(Oxford),2018,57(7):1156-1161.10.1093/rheumatology/key042.binmoderatelytoseverelyactivesystemwophaseIⅢrandomized,double-blind,placebo-controlledtrials[J].Aheumatol,2017,69(2):362-375.DOI:10.1analumab(VAY736)inpatientswithprimarySjögrouble-blind,placebo-controlled,phase2b399(10320):161-171.DOI:10.1016/S0140-6736(21[12]Cortés-HernándezJ,IgnatenkoS,GofmonthlysubcutaneousinjectionofinanluMAb(Vay736;antibody)insystemiis,2023,82(2):275-276.DOI:10.11[13]IsenbergD,FurieR,JonesNS,etal.Efficacy,safety,andiceffectsoftheBruton'styrosinekinaseininsystemiclupuserythematosus:resu-ltsofaphaseIⅡ,randomized,double-blind,placebo-controlledTrial[J].ArthritisRheumatol,2021,73(10):1835-1846.esultsofaphaseIⅡ,randomized,double-blind,placebo-controlleddose-rangingtrial[J].ACROpenRheumatol,2023,5(1):38-48.DOI:10.1002[15]FleischmannR,FriedmanA,DrescherE,etal.ubrutiniborupadacitinibaloneorincombination(ABBV-599)inparheumatoidarthritisandinadequateresponseorintolerancetobiolopies:amulticentre,double-blind,randomised,controlled,phase2ncetRheumatol,2022,4(6):e395-e406.DOI:10.1016/S2665-9913(22)[16]WorldHealthOrganization.WHOhandbookforguidelinedevel-oed.Geneva:WorldHealthOrganization,2014:1-8.中华医学杂志，2022,102(10):697-703.DOI:10.3760/112137-20211228-0[18]ChenY,YangK,MarusicA,sinhealthcare:theRIGHT2.DOI:10.7326/M16-1565.velopm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