抗癫痫药的合理应用

1抗癫痫药物的合理应用

基本概念2癫痫发作（epilepticseizure）：癫痫发作是指脑神经元异常和过度的超同步化放电所造成的临床现象癫痫（epilepsy）：癫痫是一种脑部疾患，特点是持续存在能产生癫痫发作的易感性，并出现相应的神经生物学、认知、心理学以及社会等方面的后果。诊断癫痫至少需要一次的癫痫发作。（2005年国际抗癫痫联盟）基本概念3新的癫痫定义具有三个要素：至少一次的癫痫发作反复癫痫发作的倾向及易感性有相应神经生物学﹑认知﹑心理及社会等方面的影响和障碍总结：癫痫是一组由已知或未知病因所引起，脑部神经元高度同步化，且常具自限性的异常放电所导致的综合征。以反复、发作性、短暂性、通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征。0102癫痫的病因癫痫的流行病学癫痫的流行病学癫痫的药物治疗和发作预后癫痫的流行病学停药后复发的情况一项基于人群的长期研究显示，在停止药物治疗后，癫痫的5年终点缓解率为61%。因此，对于已有2年或2年以上无癫痫发作的患者而言，可以尝试减停药物。在减药过程中或停药后，癫痫复发的风险从12%至66%不等。荟萃分析显示，停药后1年和2年的复发风险分别为25%和29%。在停药后1年和2年时，保持无发作的患者累积比例在儿童中分别是66%-96%和61%-91%，而在成人中则分别是39%-74%和35%-57%，说明成人癫痫要比儿童癫痫的复发率高。复发比例在停药后12个月内最高（尤其是前6个月），随后逐渐下降。癫痫治疗的目标801确保癫痫病人拥有尽可能好的生活质量终极目标02控制和减少发作首要目标癫痫药物治疗的一般原则9何时开始治疗如何治疗癫痫发作药物治疗癫痫发作即刻处理癫痫持续状态的药物治疗目前总的原则何时开始治疗1001.癫痫一旦确诊，均应及时应用抗癫痫药物控制发作02.但是对首次发作,发作有诱发因素或发作很稀少者，均应酌情考虑何时开始治疗11对于新就诊的病人，在开始治疗前应慎重考虑以下一些因素癫痫的诊断是否明确，对可疑病例给抗癫痫药试验治疗是不正确的需要估计反复发作的机会及长期口服抗癫痫药物的毒副作用癫痫发作是否有诱发因素12对于首次癫痫样发作的病人,应慎重考虑以下一些因素何时开始治疗13应确定是否为癫痫性发作是否为真正首次发作，家属时常忽略此次明显发作前的一些较轻的发作应全面考虑其再次发作的危险以及用药物治疗的利弊030102以下情况可以暂时不用抗癫痫药治疗首次癫痫样发作的处理原则14合并有血液、肝、肾疾病的首次发作者妊娠中出现首次发作，注意是否有妊娠合并症在急性疾病中的发作，如高烧、低血糖等发作有诱因，如酒精戒断、药物成瘾者首次非诱发性发作，脑电图正常，找不到病因者DCBAE以下情况应给予抗癫痫药物治疗首次癫痫样发作的处理原则15215首次发作无诱因，既往有FC或癫痫家族史者脑电图有明确癫痫样放电者首次发作呈惊厥持续状态或呈簇状发作者4有明确病因者，如灰质发育异常、颅内血管畸形3临床特点提示某些特殊综合症6虽然病情符合上述可以暂不用药的条件，但家长或本人强烈要求用药者癫痫治疗的一般原则16何时开始治疗如何治疗癫痫发作药物治疗癫痫发作即刻处理癫痫持续状态的药物治疗010302如何治疗17选择哪种抗癫痫药物01药物的使用方法和剂量的调整02首次单药治疗失败怎么办03癫痫发作缓解后抗癫痫药的撤停04癫痫的常用药物logo红色字体药物为国内尚未上市药物！常用抗癫痫药物作用机制常用抗癫痫药物的药代动力学抗癫痫药物的选择21发作类型及综合征分类是合理选药的基础。总原则癫痫药物选择指南：基于发作类型（NICEguideline2004）23ILAEGuidelinesforInitialMonotherapy

(ILAE2001)AANGuidelines24Neurology2004;62:1252-60.Neurology2004;62:1261-73.注：ANN，美国神经科学院；AES，美国癫痫协会抗癫痫药可能加重的发作类型25临床用药原则药物的使用方法和剂量调整26首选单药治疗特别对新诊断的癫痫病人效果更好，可使70％的新发病人完全控制，尤其是特发性癫痫药物剂量的调整27应从小剂量起始然后逐步调整到既能控制发作又不产生明显毒副反应为宜，也即达最小的有效量每种药物都应逐渐增量用至血药浓度达到较高水平或患者最大耐受程度，仍然无效者，才能考虑换用另一种药物治疗切忌频繁换药

常用抗癫痫药物的剂量调整首次单药治疗失败怎么办29首先要仔细分析治疗失败的原因诊断错误晕厥、心律失常等诈病、癔症性发作潜在的新生物剂量过小由于药物副作用阻碍剂量增加剂量错误发作类型判断有误未按发作类型选药与其它药物间有相互作用用药错误依从性差，未按医嘱服药生活不当，如熬夜、酗酒、药物滥用等病人有误010203首次单药治疗失败怎么办30在确认癫痫诊断明确、所选药物正确、没有可去除的诱发因素后，首次单药最大剂量，仍不能控制发作者首先考虑再次应用第二种AED单药治疗若无效，再考虑联合用药仍无效者，可考虑手术联合用药时合理选药的依据联合用药31尽量将不同作用机制的药物配伍使用1很少或没有药物间相互作用2联合用药的种类越少越好3很少不良反应4合理配伍用药应当以临床效果最好、患者经济负担最轻为最终目标5特发性全面性癫痫的联合用药32症状性部分性癫痫的联合用药33癫痫发作缓解后抗癫痫药的撤停34抗癫痫药的撤停应慎重权衡停药引起癫痫复发的危险性和仍继续用抗癫痫药物所致副作用之间的利弊1一般来讲，儿童2年临床无发作可考虑停药。成人3～5年临床无发作可谨慎停药2春天易犯病，秋季为减药的黄金季节3撤药原则原来发作频繁的患者有5个发作间期没有发作，可以考虑撤掉原来的AED。对发作不频繁的患者加新AED后有三个月没有发作可以逐渐撤掉原来用的AED。每次只能撤掉（原来服用的）一种药物，撤掉一种药物之后，至少间隔1月，如仍无发作，再撤掉第二种药物。撤停药物后复发的危险因素癫痫发作缓解后抗癫痫药的撤停36开始抗癫痫药治疗后仍有发作者用一种以上抗癫痫药物者症状性癫痫青少年肌阵挛癫痫脑电图异常（在儿童尤有价值）活动性癫痫病史较长有发作的家族史癫痫治疗的一般原则37何时开始治疗如何治疗癫痫发作药物治疗癫痫发作即刻处理癫痫持续状态的药物治疗明确癫痫发作的诊断；严密观察：观察意识、瞳孔及生命体征变化，注意记录癫痫发作的具体症状学表现，如头是否向一侧偏斜等；注意保护，防止意外伤害：如为全面强直、阵挛或强直-阵挛发作，癫痫样发作过程中应保持头部向一侧偏斜，维持呼吸道通畅，避免窒息及误吸，避免舌咬伤，给予氧气吸入，同时注意不要过度用力按压病人，以免造成骨折；如果为复杂部分性发作的患者要注意其无意识行走和活动中造成对自身或周围人员的伤害；积极寻找原因：要询问病人及家属是否按时服药，有无诱发因素，必要时检查血常规、血糖，电解质及肝、肾功能、抗癫痫药物浓度等，如有条件可进行脑电图同步记录。如发作持续时间超过5分钟按“癫痫持续状态”处理。癫痫的即刻处理原则癫痫持续状态的药物治疗癫痫持续状态的定义（statusepilepticus，SE）传统定义1次癫痫发作持续30min以上，或反复多次发作持续>30min，且发作间期意识不恢复至发作前的基线状态。ILAE2001新定义一次癫痫发作（包括各种类型癫痫发作）持续时间大大超过了该型癫痫发作大多数患者发作的时间，或反复发作，在发作间期患者的意识状态不能恢复到基线状态。方便临床实际操作的定义全面性惊厥性发作持续超过5分钟，或者非惊厥性发作或部分性发作持续超过15分钟，或者5~30分钟内两次发作间歇期意识未完全恢复者，即可以考虑为早期SE（earlySE或impendingSE），因为此期绝大多数发作不能自行缓解，需紧急治疗以阻止其演变成完全的癫痫持续状态早期SE：癫痫发作>5min1确定性SE（establishedSE）：癫痫发作>30min2难治性SE（refractorySE，RSE）：对二线药物治疗无效，需全身麻醉治疗，通常发作持续>60min3超难治性（superRSE）：全身麻醉治疗24小时仍不终止发作，其中包括减停麻醉药过程中复发。4全面惊厥性癫痫持续状态癫痫持续状态的治疗药物一线药物（早期SE）：苯二氮卓类：地西泮、咪达唑仑（非静脉用）劳拉西泮（国内尚无）二线药物(确定SE)：苯巴比妥（有争议，儿童常用）丙戊酸钠苯妥因、磷苯妥因（国内无）左乙拉西坦（静脉）（国内无）

三线药物(难治性SE)：主要为麻醉药，包括咪达唑仑（静脉用）、丙泊酚、戊巴比妥、硫喷妥等。其他治疗药物（超难治性）：免疫治疗（甲泼尼龙、大剂量丙种球蛋白、血浆置换等）、MgSO4、生酮饮食治疗、利多卡因、低温治疗、某些病例尝试外科治疗。癫痫持续状态处理流程院前无静脉通道咪达唑仑10mg肌注或地西泮10mg（直肠）有静脉通道地西泮0.3mg/kg（最大10mg）iv，观察5min,仍发作，重复一次苯巴比妥IV(10-15mg/kg以100mg/min)或丙戊酸IV（20-40mg/kg>10min，之后1-2mg/kg.h）VitB6100mgIV（<2岁儿童）仍发作仍发作咪达唑仑最大量仍发作或不能耐受给氧呼吸道管理血流动力学监测血电解质、血糖心电图血生化，凝血功能，AEDs浓度，毒物检测，培养，头颅影像学入ICU，保证呼吸道通畅，准备机械通气，中心静脉通道建立，血流动力学检测，血糖，体温监测，V-EEG以了解有无止惊后的NCSE进一步头颅影像学检查及病因评估0624h无发作，EEG广泛爆发抑制04硫喷妥钠IV（首剂3-5mg/kg，随后3-5mg/kg/h）/丙泊酚IV（首剂1-2mg/kg，随后210mg/kg/h维持至少24h，达到EEG广泛爆发抑制考虑加用：托吡酯PO/丙戊酸PO/左乙拉西坦PO01重新使用麻醉药（咪达唑仑，逐渐加至原达到暴发抑制剂量）考虑加用其他抗癫痫药（如：托吡酯、左乙拉西坦、大剂量苯巴比妥）03减量后临床或EEG复发05缓慢减停麻醉药（EEG监测至停药后24h）加用口服抗癫痫药02严重颅脑外伤患者癫痫药物的预防应用GuidelinesfortheManagementofSevereTraumaticBrainInjury,FourthEdition.不推荐预防性使用苯妥英钠或丙戊酸钠防止晚期外伤后癫痫发作（PTS），抗癫痫药物减少早期PTS（外伤7天内）发病率是有指征的，但是早期PTS不影响预后。大部分的研究不支持预防性的抗癫痫药物用于晚期PTS，大于1周的常规预防性抗癫痫药物是不推荐的。如果发生晚期PTS，应该参照新发癫痫的标准处理。苯妥英钠认为对减少早期PTS有效。目前尚无足够证据证明左乙拉西坦在疗效和毒性方面优于苯妥英钠。010302控制癫痫发作发作的同时，需密切关注药物引起的不良反应终止癫痫发作，同时应避免或最大限度地减轻不良反应，尽可能使患者获得理想的远期预后和最佳的生活质量抗癫痫治疗的主要目标：Epilepsia,2005,46:470-472.要选择耐受性最好，潜在危害最小的抗AED药物Neurology.2004;62:1252.AEDs不良反应46目前临床常用的抗癫痫药主要存在两个问题：几乎所有的抗癫痫药物都只是针对抗癫痫发作，而非针对癫痫形成，即只能控制癫痫发作而不能阻止癫痫的发生与发展，因此患者需要长期服药，在此过程中产生的药物不良反应很难避免。AEDs不良反应47No.1目前临床常用的抗癫痫药主要存在两个问题：No.2目前的抗癫痫药几乎都是针对细胞膜离子通道或受体，而细胞是人体的功能单位，抗癫痫药物在发挥其抗癫痫作用的同时，很难避免对细胞功能的影响，从而产生不良反应。SJS及TEN根据皮肤剥脱的程度：<10%SJS>30%TEN10%-30%SJS-TEN重叠综合症常见抗癫痫药物的不良反应总结51确定诊断后尽早治疗合理选择抗癫痫药尽量单药治疗，合理的联合治疗规律用药，合理换药及停药，避免自行冲突定期随诊，注意不良反应停药复发，首选原方案重新治疗在规范的框架中个性化治疗左乙拉西坦添加治疗成人颞叶癫痫病例分享病例报告53患者：张XX01年龄：33岁02民族：汉族03性别：男04婚否：已婚05职业：公务员06主诉：“发作性咂嘴、意识不清、四肢抽搐6个月”于就诊于神经内科现病史：2013年2月患者因左颞叶海绵状血管瘤行病灶切除术，术后半年（2013.08）出现第一次发作，表现为:突然发呆、咂嘴，继之出现意识丧失、双目上视，牙关紧咬，面色及口唇发紫，伴有四肢抽搐，四肢节律性抽动1-2min逐渐缓解，开始服用”奥卡西平“治疗，起始剂量600mg/d,逐渐加量至900mg/d,每月仍发作1-2次发呆、咂嘴，但继发强直-阵挛发作消失，继续加量至1200mg/d后患者出现多睡、头晕、复视，随后减至900mg/d，患者仍出现间断发作，为求进一步诊治遂来神经内科。既往史：1年前因”左颞叶海绵状血管瘤”曾行手术治疗；否认颅内感染、脑外伤、肝炎、结核等传染病病史；否认食物药物过敏史；生长发育史：足月顺产，无产伤，生长发育正常。家族史：无癫痫及遗传代谢等特殊病史体格检查：内科查体无明显异常。神经系统检查：神清，语畅，对答正确，双瞳孔等大等圆，对光反射（+），未见复视及眼震，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，颈抗（-),四肢肌力5级，肌张力正常，双侧病理征未引出，四肢腱反射（++），感觉及共济检查未见明显异常。辅助检查56血化验：（）血常规、电解质、血糖、肝肾功能在正常范围。头MRI（）：发作间期EEG:（）：可见左颞尖波脑电图检查----可见左颞尖波（发作间期）诊断分析58复杂部分性发作继发全面性强直-阵挛发作诊断、鉴别诊断晕厥：（反射性、心源性、脑源性）晕厥虽可有突发意识障碍，但该患者伴有咂嘴、四肢抽搐、不支持晕厥癔病性发作：常有精神诱因，具有表演性，此患者可排除。诊断过程鉴别诊断：复杂部分性发作继发全面性强直-阵挛发作症状性癫痫颞叶癫痫治疗经过59治疗方案起始用药：