治疗充血性心力衰竭药

抗高血压药物的分类利尿药氢氯噻嗪交感神经抑制药中枢性抑制药可乐定神经节阻断药美加明去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药利血平肾上腺素受体阻断药

α受体阻断药哌唑嗪

β受体阻断药普萘洛尔肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制药血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂卡托普利血管紧张素Ⅱ受体阻断药氯沙坦钙拮抗药硝苯地平血管扩张药肼屈嗪硝普钠复习内容第二十六章1治疗心力衰竭药物2DrugsUsedinCongestiveHeartFailure3第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类充血性心力衰竭（congestiveheartfailure,CHF）或称慢性心功能不全(chroniccardiacinsufficiency)，是指在适度的静脉回心血量下，心排出量的绝对或相对减少，不能满足机体组织需要的一种病理生理状态。基本病因：心肌收缩力减弱01CHF时心功能的改变02心肌结构变化03肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活04CHF时交感神经系统的变化05其他内源性血管活性物质的变化06心肌β肾上腺素受体与其信号转导的变化心功能不全时病理生理变化6CHF时导致心肌受损，表现为心功能障碍。大多数患者以收缩性心力衰竭为主，而少数为舒张性心力衰竭；此外，极少数由贫血、甲状腺功能亢进、动静脉分流所致的心力衰竭，心搏出量并不减少甚至增高，表现为高博出量心力衰竭，该类患者用本章讨论的药物治疗疗效不佳。（一）心功能变化CHF时心肌处于长期超负荷状态，心肌缺血、缺氧、心肌细胞能量代谢障碍、心肌过度牵张、心肌细胞内钙超负载等病理生理学改变促进心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、心肌细胞外基质（ECM）堆积，胶原量增加、心肌组织纤维化等形态学改变称为心肌重构（remodeling），心脏表现为心肌肥厚、心腔扩大、心脏的收缩功能和舒张功能障碍。（二）心脏结构变化一、心衰时心肌功能与结构变化CHF时，心肌收缩力减弱，通过窦-弓反射，交感神经系统会反射性激活，张力增加。在心衰早期起到一定的代偿作用，但长期激活可使心肌后负荷及耗氧量增加，促进心肌肥大，诱发心律失常甚至猝死。（一）交感神经系统激活CHF时，肾血流量减少，肾素分泌增加，RAS被激活。在心衰早期代偿作用，但长期的RAS激活，使全身小动脉收缩，促进醛固酮释放而导致钠水潴留、低钾，增加心脏负荷而加重心衰。（二）肾素-血管紧张素系统（RAS）激活CHF患者的血液中AVP含量增加。AVP通过特异性受体（V1），激活磷脂酶C（PLC），产生IP3和DAG，使血管平滑肌细胞内Ca2+增加而收缩血管，增加心脏负荷，加重心衰。（三）精氨酸加压素（AVP）增多CHF时促进心内膜下心肌分泌ET。ET具有收缩血管、正性肌力作用和明显的促生长作用。（四）内皮素（ET）增多二、CHF的神经内分泌变化三、CHF时心肌肾上腺素β受体信号转导的变化（一）β1受体下调β1受体下调可减轻儿茶酚胺类对心脏的损害。（二）β1受体与Gs蛋白脱偶联或减敏致使Gi蛋白数量增多或活性增高，使心脏对β1受体激动剂反应性降低；腺苷酸环化酶活性下降，cAMP生成减少，细胞内Ca2+降低，心肌收缩功能障碍。（三）G蛋白偶联受体激酶（GRKs）活性增加GRKs只能磷酸化已被激动剂占领并与G蛋白相偶联的受体。受体被GRKs磷酸化后形成磷酸化受体，磷酸化受体又与称为阻碍素（arrestin）的抑制蛋白结合而与G蛋白脱偶联，使受体减敏。心功能障碍输出量↓神经激素↑水钠潴留血容量↑静脉淤血心肌β1受体↓心肌收缩力↓心肌肥大、重构、顺应性↓前负荷↑血管收缩阻抗↑后负荷↑血管重构、肥厚、顺应性↓..四、治疗CHF药物的分类地高辛ACEIARB利尿药β-RB强心苷卡托普利依那普利氯沙坦氢氯噻嗪呋噻米螺内酯血管扩张药：硝普钠、硝酸甘油、肼屈嗪等非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农卡维地洛美托洛尔治疗CHF药物的发展1920年治疗CHF50~80年代纠正血液动力学异常1785年首次应用强心苷治疗水肿1990~2000年修复衰竭心肌的生物学性质2001年逆转心肌异常第二节

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（Angiotensin-ConvertingEnzymeInhibitors,ACEI）卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）培哚普利（perindopril）血管紧张素Ⅱ受体阻断药（AngiotensinⅡRrceptorBlockers,ARB）氯沙坦（losartan）伊贝沙坦（irbesartan）缬沙坦（valsartan）血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）收缩血管促交感神经递质释放促进醛固酮分泌细胞增殖血管紧张素Ⅱ血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）肾素降解产物缓激肽肾素抑制药ACEIAT1受体阻断药血管舒张交感神经递质释放减少醛固酮分泌减少减少细胞增殖降低外周血管阻力减少心脏负荷减少醛固酮生成抑制心肌及血管重构对血流动力学的影响降低交感神经系统活性[药理作用机制]用于各阶段CHF患者的治疗，可缓解CHF症状，增加运动耐量，防止和逆转重构，降低病死率，延缓CHF的发生。ACEIs和利尿药一起作为治疗CHF的一线药物已广泛应用于临床，特别是对于舒张性心力衰竭的疗效明显优于传统药物地高辛。01适用于血浆肾素活性提高、AngⅡ增多所导致血管壁和心肌肥厚及纤维化的CHF。02[临床应用]01促进钠、水排泄，降低心脏前负荷02降低心脏后负荷03防止心肌重构第三节利尿药缓解心衰症状充分控制体液潴留呋噻米furosemide氢氯噻嗪hydrochlorothiazide螺内酯spironolactone利尿剂在心力衰竭治疗中起关键作用电解质丢失神经内分泌激活低血压和氮质血症[不良反应]β-AdrenergicReceptorAntagonists卡维地洛（carvedilol）美托洛尔（metoprolol）拉贝洛尔（labetalol）比索洛尔（bisoprolol）0103020405第四节β受体拮抗药上调心肌的β受体02抑制交感神经兴奋01抑制RAAS激活03[药理作用]~ⅢCHF为最佳临床适应证。宜与利尿药、ACEI及地高辛合用。[临床应用]【体内过程】与药物极性有关，而极性大小取决于甾核上的羟基数目。极性大而脂溶性小，常用药物脂溶性大小排序如下：洋地黄毒苷（1个-OH）>地高辛（2个-OH）>毒毛花苷Ｋ（3个-OH）脂溶性大的药物，作用弱，起效慢，作用维持时间长。如洋地黄毒苷属于长效类药物脂溶性小的药物，作用强，起效快，作用维持时间短。如地高辛属于中效类药物毒毛花苷K（strophanthinK）洋地黄毒苷（digitoxin）是一类直接作用于心肌的具有正性肌力作用的苷类化合物。临床应用:治疗心衰及某些心律失常毛花苷C（lanatosideC）强心苷类（cardiacglycosides）地高辛（digoxin）第五节正性肌力药地高辛（digoxin)几种常用强心苷体内过程比较药物吸收率%蛋白结合率%肝肠循环%原形肾排出%t1/2洋地黄毒苷90~1009727105~7d地高辛60~85<306.860~9033~36h毛花苷丙20~405少90~10033h毒毛花苷K2~55少90~10012~19h【药理作用】1、正性肌力作用（positiveinotropicaction）正性肌力作用的特点：①心肌收缩敏捷，舒张期相对延长②加强心肌收缩力的同时，耗氧量并不增加③增加衰竭心脏心输出量对心脏的作用（一）加强心肌收缩性，舒张期相对延长01静脉淤血↓02心脏的休息时间↑03冠脉流量↑→心肌供血↑→心输出量↑04静脉回流↑→心输出量↑05决定心肌耗氧量的因素，主要有：①心室壁张力（与心室容积呈正比）②心肌收缩力③心率01降低衰竭心脏的耗氧量02心衰时→心脏代偿性扩大→心室容积↑→心肌耗氧量↑03心衰用药后→心肌收缩力↑→心脏体积↓→心肌耗氧量↓04B.降低衰竭心脏耗氧量心衰时→心肌收缩力↓→心输出量↓→动脉系统缺血→反射性交感神经兴奋→血管收缩→外周阻力↑→心输出量↓（恶性循环）用药后→心肌收缩力↑→心输出量↑→动脉系统血量↑→反射性迷走神经兴奋→血管扩张→外周阻力↓→心输出量↑01↗02C.增加衰竭心脏心输出量正性肌力作用的机制：与心肌细胞内Ca2+量增加有关增加方式：Na+-Ca2+双向交换机制胞内Ca2+收缩Na+外流Ca2+内流Na+内流Ca2+外流1、抑制Na+-K+-ATP酶：抑制Na+-K+交换，促使Na+-Ca2+交换，

胞内Na+K+2、促进2相Ca2+内流以Ca2+释Ca2+3Na+强心苷作用机制示意图NKANCEAP2K+[K+]i[Na+]i[Ca2+]i[Na+]i[Ca2+]iNAK=Na+-K+-ATP酶AP=动作电位NCE=钠钙双向交换12345678βPNa+

CardiacGlycosidesK+

CNCATPNNa+-K+·ATP酶α亚单位的结构及强心苷作用点(模式图)Voltage-sensitiveslowCa2+channelNa+

/K+ATPaseNa+

/Ca2+ExchangefreeCa2+Ca2+K+Na+Na+Ca2+ATPCa2+K+Na+Na+Ca2+Ca2+stores(sarcoplasmicreticulum)myofibrilsATPCa2+K+Na+Na+Ca2+Ca2+K+Na+Na+Ca2+Ca2+stores(sarcoplasmicreticulum)freeCa2+myofibrilsCardiacglycosides【正性肌力作用机制】地高辛Na+-K+·ATP酶（－）[Na+]i↑Na+/Ca2+[Ca2+]i↑2.减慢心率负性频率作用

（negativechronotropicaction）

继发于正性肌力作用增加心肌对迷走神经的敏感性3.对传导组织的影响传导减慢：

继发于正性肌力作用兴奋迷走神经而减慢房室结Ca2+内流大剂量减慢房室和浦氏纤维的传导速度2).负性频率：减慢心率CHF：心排血量窦弓反射交感神经心率治疗量：窦弓压力感受交感神经迷走神经心率3).对心肌电生理特性的影响

电生理特性窦房结心

房房室结浦肯野纤维自律性

降低

增高迷走失K+传导性加快减慢减慢迷走Ca2+ERP缩短缩短

K+外流抑制Na+-K+-ATP

K+外流R间期延长P-P间期延长T间期缩短T波低平或倒置，S-T段呈鱼钩状4.心电图表现对神经系统的作用抑制交感神经活性(正性肌力作用所继发)中毒量兴奋交感神经中枢增强迷走神经的活性

（二）利尿作用（三）心排出量增多，产生间接利尿作用抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶,产生直接利尿作用【临床应用】1．治疗CHF

最佳适应症：伴房颤、房扑或心室率快的CHF

良好：瓣膜病、风心病、高血压、先心病、冠心病效差：甲亢及严重贫血、机械阻塞的CHF

效差易中毒：肺心病、活动性心肌炎、严重心肌损伤2.某些心律失常房颤:减慢房室结传导,增加隐匿性传导房扑:缩短心房ERP，使房扑转为房颤，再治疗房颤阵发性室上性心动过速：迷走强心苷的作用不在于中止心房颤动，而是通过抑制房室传导，延长房室结的有效不应期，增加隐匿性传导，减慢心室率，从而改善心室的泵血功能，增加心排出量，缓解和消除心房颤动时的血流动力学障碍。强心苷可缩短心房不应期，使心房扑动转为心房颤动，进而通过治疗心房颤动的机制产生疗效。部分病人停用强心苷后，可恢复窦性节律。强心苷具有兴奋迷走神经的作用，从而使其终止。但由强心苷本身引起的室上性心动过速禁用。治疗安全范围小，一般治疗量已接近60%的中毒剂量。强心苷中毒的发生率高（约20%）。原因：促发强心苷中毒的因素多（低血钾、低血镁、高血钙、心肌缺血缺氧、肾功能不全等）。病人对强心苷的敏感性个体差异大。中毒症状与心功能不全的症状不易鉴别。故临床用药时应剂量个体化，要求医护人员密切注意病人反应，及时发现中毒症状并采取适当措施。【不良反应及其防治】强心苷的毒性反应1、胃肠道反应：较为常见，亦是中毒时的早期反应，可有厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。2、中枢神经系统反应：可有眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄、幻觉等，偶见惊厥。3、视觉障碍：可表现为黄视、绿视及视物模糊，此为强心苷中毒的特征。4、心脏反应：是强心苷中毒最严重的反应，临床所见的各种心律失常都有可能出现，如室性早搏、室性或室上性心动过速、房室传导阻滞、窦性心动过缓等。其中室性早搏最多见且早见；室性心动过速最为严重，应及时救治，以免发展为致命的室颤。心脏中毒机制：P259

（1）胃肠道反应（2）中枢神经系统反应（3）视觉障碍（4）心脏反应避免并纠正上述促发和加重强心苷中毒的因素（低血钾、低血镁、高血钙、心肌缺血缺氧、肾功能不全等），如使用排钾利尿药，应适当补钾；对肾功能不全者应减小剂量等。密切观察中毒先兆和心电图变化中毒的预防01监测血药浓度。如出现一定数目的室性早搏、窦性心动过缓（低于60次/分钟）及视觉障碍，应及时停用强心苷及排钾利尿药和糖皮质激素。022.强心苷中毒的治疗氯化钾是治疗由强心苷所引起的快速性心律失常的有效药物。但肾功能不全、高钾血症、严重房室传导阻滞者不宜用钾盐。苯妥英钠通过降低浦氏纤维的自律性对强心苷引起的重症快速心律失常有明显的疗效。利多卡因可用于治疗强心苷引起的严重的室性心动过速和心室纤颤。强心苷引起的缓慢型心律失常，可用M受体阻断药阿托品治疗。地高辛抗体Fab片段：用于危及生命的严重中毒。快速性心律失常：氯化钾、苯妥英钠、利多卡因缓慢型心律失常：阿托品危及生命的严重中毒：地高辛抗体Fab片段【给药方法】

【给药方法】1．全效量后再用维持量此为传统用法，即先在短期内给予足够的剂量，即全效量（又称负荷量及“洋地黄化量”），以达到有效血浓度，获得治疗上的全效，而后逐日补充体内消除的药量，即维持量。此法易中毒，已少用。2．每日维持量疗法药动学研究结果证明，每隔一个t1/2给药一次，经过4~5个t1/2可达稳态血浓度。地高辛的t1/2为36小时，每日给予维持量（0.25~0.375mg），经6~7天可获治疗效果，此给药法又称地高辛逐日恒量给药法，适用于病情不急的患者。此法的优点是明显降低了传统全效量法的高中毒率（可达20%）。钙通道阻滞药02扩血管药01非苷类正性肌力药03第六节其他治疗CHF的药物扩张V→V回心血量↓→前负荷↓→↓左室舒张末期压→缓解肺淤血。1扩张A→外周阻力↓→后负荷↓→改善心功能。2各常用血管扩张药对动脉、静脉的扩张作用有所不同，应根据患者血流动力学变化选用。3【治疗CHF的作用机制】一、扩血管药常用于治疗CHF的血管扩张药药物对血管的扩张作用在CHF治疗中的应用硝酸甘油V前负荷加重为主，肺淤血明显者肼屈嗪A后负荷加重为主，心输出量明显减少者。但长期单独应用难以持续生效。硝普钠V、A前后负荷均加重者，常用于急性心肌梗死及高血压时的CHF。哌唑嗪V、A前后负荷均加重者，但因有快速耐受现象而难以长期有效。

常用于CHF的扩血管药

药物作用部位与机制降低前负荷降低后负荷

硝酸酯类主要舒张静脉++++肼屈嗪舒张小动脉0+++硝普钠舒张动脉、静脉++++++哌唑嗪舒张动脉、静脉++++钙通道阻滞药药理作用扩张血管，降低心脏的前后负荷氨氯地平、非洛地平等临床应用左室功能障碍伴有高血压、心绞痛（不宜作常规治疗用药）磷酸二酯酶抑制药（不宜作常规治疗用药）2β受体激动药1三、非苷类正性肌力药选择性激动心脏β1受体,激活细胞膜腺苷酸环化酶→心肌内cAMP→心肌收缩力↑→CO↑。正性肌力作用大于正性频率作用，故仅轻度加速心率。对强心甙疗效不好的严重左室功能不全者。宜短期治疗。适用于治疗急性心肌梗死伴发心力衰竭静脉滴注速度过快，剂量过大可引起血压升高、心动过速及室性早搏。【药理作用】【临床应用】【不良反应】多巴酚丁胺（dobutamine）米力农（milrinone）维司力农（Vesnarinone）药理作用抑制磷酸二酯酶PDE-III（cAMP降解酶）增加胞内cAMP含量，增加心肌收缩性，扩张血管维司力农激活Na+通道，抑制K+通道，延长APD，促进Ca2+内流，增加心肌对Ca2+敏感性临床应用米力农:仅用于严重CHF者短期静脉滴注掌握强心苷类的药理作用、作用机制、药动学特点、临床应用、不良反应及防治、给药方法及药物相互作用。掌握肾素-血管紧张素系统药物抗心力衰竭的药理作用及临床应用。熟悉β受体阻断药及利尿药治疗慢性心功能不全的药理作用特点及主要作用机制、临床应用。了解卡维地洛、多巴酚丁胺、米力农及血管扩张药治疗慢性心功能不全的药理作用特点及临床应用。02030401大纲要求A型题1．地高辛对下列哪种原因引起的慢性心功能不全疗效最好A．高血压、瓣膜病B．心肌炎、肺心病C．缩窄性心包炎D．严重二尖瓣狭窄、维生素B1缺乏E．甲状腺功能亢进、贫血2．地高辛治疗心房颤动的主要机制是A．加强浦肯野纤维自律性B．缩短心房有效不应期C．延长心房有效不应期D．抑制窦房结E．减慢房室传导答案答案3．地高辛治疗慢性心功能不全的原发作用是A．增加心输出量B．改善心肌能量代谢量C．减慢心率D．增强心肌收缩力E．降低心肌耗氧4．地高辛加强心肌收缩力是通过A．抑制迷走神经递质释放B．兴奋β受体C．直接作用于心肌D．交感神经递质释放E．阻断迷走神经答案答案答案答案窦性心动过缓速心脏传导阻滞室性心动过速室上性心动过室性早搏地高辛引起心律失常最为常见的是硫酸镁氯化钠苯妥英钠呋塞米阿托品洋地黄中毒出现室性心动过速时宜选用答案答案洋地黄毒苷氯沙坦地高辛铃兰毒苷哌唑嗪肾功能不全患者易蓄积中毒的药物是阿托品口服氯化钾地高辛抗体硫酸镁葡萄糖酸钙治疗地高辛轻度中毒可用9．能逆转心肌肥厚，降低病死率的抗慢性心功能不全药是A．米力农B．卡托普利C．扎莫特罗D．硝普钠E．多巴酚丁胺10．下列不能用于心源性哮喘的药物是A．硝普钠B．毒毛旋花子苷KC．吗啡D．氨茶碱E．异丙肾上腺素答案答案洋地黄毒苷中毒引起快速型心律失常，下述治疗措施中错误的是停药口服或静滴氯化钾用苯妥英钠或利多卡因给呋塞米给考来烯胺，以打断洋地黄毒苷的肝肠循环1下列药物能增强地高辛的毒性是氯化钾螺内酯苯妥英钠普萘洛尔奎尼丁2答案3答案4地高辛的T1/2为36h，若每日给予维持量，则达到稳态血药浓度约需5d12d3d10d6d1地高辛中毒出现哪种情况不宜给予氯化钾二联律房室传导阻滞室性早搏室性心动过速室上性心动过速2答案3答案4B型题A．卡托普利B．氨力农C．洋地黄毒苷D．多巴酚丁胺E．氢氯噻嗪15．磷酸二酯酶抑制药是16．血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药是A．依那普利B．米力农C．地高辛D．哌唑嗪E．扎莫特罗17．降低前、后负荷，改善心功能的药物是18．防止和逆转心室肥厚的药物是答案答案X型题答案答案正性肌力作用负性频率作用加速房室结传导舒张血管P-R间期延长地高辛的药理作用有影响心功能的因素有收缩性心率前负荷后负荷心肌氧耗量答案答案慢性心功能不全心房纤颤心房扑动阵发性室上性心动过速室性心动过速地高辛的临床应用为低血钾高血钙低血镁心肌缺血药物相互作用诱导地高辛中毒的因素有答案答案室性早搏房室传导阻滞室性心动过速心室纤颤窦性心动过缓地高辛中毒可引起地高辛的不良反应有金鸡纳反应首剂现象胃肠道反应神经系统反应心毒性反应答案答案心输出量增加利尿使已扩大的心脏缩小降低中心静脉压心率加快地高辛对心衰的治疗作用可表现为利多卡因呋塞米吗啡氨茶碱维拉帕米急性左心衰竭肺水肿可选用27．地高辛可用于治疗A．窦性心动过缓B．室上性心动过速C．室性早搏D．心房纤颤E．房室传导阻滞28．ACEI治疗慢性心功能不全是通过以下哪些途径A．与ACE结合并抑制其活性B．使AngⅡ生成减少C．使醛固酮分泌减少D．扩张血管E．防止及逆转心血管重构答案答案答案答案色视障碍室性早搏窦性心动过缓心率低于60次/分恶心呕吐腹痛应用强心苷时的停药指征有改善心功能与血流动力学