慢性粒细胞性白血病

慢性粒细胞性白血病〖概述〗慢粒是一种骨髓增殖性疾病，其特点是粒系(包括已成熟的和幼稚阶段的粒细胞)产生过多。在疾病早期，这些细胞尚具有分化的能力，且骨髓功能是正常的。本病常于数年内保持稳定，最后转变为恶性程度更高的疾病。本病患者以年龄在30~40岁间居多，20岁以下者罕见。慢粒的自然病程分为相对隐匿的慢性期(CML-CP)和险恶程度的不同进展期(加速期CML-AP和急变期CML-BP)。“四个第一”1845年第一个被命名为白血病20世纪60年代初证明CML患者有特殊的PH染色体——是肿瘤病中发现的第一个标志染色体20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML，从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤时代添加标题从临床认识到CML是一个特殊疾病起到20世纪中叶，100多年内曾用过的治疗如砷剂，切脾，脾区放疗及化疗类如羟基脲多使CML患者达到血液学缓解。无一能改变其自然病程。添加标题20世纪70年代起已基因骨髓移植虽可治愈CML，但仅约三分之一患者有条件接受。添加标题20世纪80年代初干扰素的应用约可使10%－20%的患者获得遗传学完全缓解。可延长平均寿命一年。但干扰素不能防止急变，且副作用甚大，多数病人难以接受。添加标题2008年国际上已公认IM是CML—CP的一线治疗。原本认为CML是不可治愈的恶性疾病已成为一种可治愈的慢性病。添加标题20世纪90年代末甲磺酸伊马替尼（格列卫，IM）成功用于临床，才是CML治疗的里程碑。近十年的临床实践业已证明IM是当今唯一可使CML达到遗传学完全缓解乃至基因缓解的药物。〖临床分期〗CML自然病程分慢性期，加速期，急变期。加速期经治疗后可能回到慢性期，一旦急变，平均存活时间不超过半年。治疗的关键是在慢性期。慢性期（CP）临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等。血象：白细胞数增高，主要为中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞。骨髓象：增生明显活跃或极度活跃，以粒细胞系统增生为主，中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞增多。细胞遗传学：有Ph染色体。融合基因检测：由于出现Ph染色体，因而可检测到bcr/abl融合基因。加速期（AP）不明原因的发热、贫血、出血加重或骨骼疼痛。进行性的脾肿大。不是因为药物引起的血小板进行性降低或增高。外周血嗜碱粒细胞>20%。对传统的抗CML药物治疗无效。急变期（BP）01单击此处添加小标题原始细胞在外周血和骨髓中>20%。02单击此处添加小标题骨髓外有原始细胞浸润。〖诊断〗临床表现#20222.体征最突出的体征是脾肿大，一般病人初次就诊时常常已达脐平面以下，坚实、无压痛，但如有新近发生的脾梗塞则有明显的局部压痛。慢粒有贫血和脾肿大时，须与肝硬化、血吸虫病、何杰金氏病相鉴别。肝脏亦常有中度肿大，但不如脾肿大显著。皮肤及粘膜中度苍白。浅表淋巴结多不肿大。胸骨下部常有轻至中度压痛。晚期可出现皮肤和粘膜瘀点。3.实验室检查血象：白细胞计数多>100×109/L，血片中大多为中性杆状核和晚幼粒细胞，其余为分叶核、中幼粒、早幼粒和少数原始粒细胞。嗜酸性及嗜碱性粒细胞亦增多。早期血红蛋白及红细胞轻度减少，血小板正常或增加，晚期红细胞和血小板减少。在血象方面须与类白血病反应相鉴别。骨髓象：骨髓呈增生明显至极度活跃，细胞分类与周围血相似，骨髓片中，可见到各期粒细胞，其中以中、晚幼粒为主，原粒细胞及早幼粒较正常增多，但一般不超过5%~10%；嗜酸或嗜碱性粒细胞增多，红细胞系相对减少；幼红细胞和巨核细胞早期常增多，晚期减少。90%患者成熟的中性粒细胞碱性磷酸酶活性明显降低。染色体检查：Ph染色体见于90%以上慢粒病人。Ph染色体被认为是慢粒多能干细胞的肿瘤性标志，少数慢粒病人Ph染色体为阴性，根据有无Ph染色体可将慢粒为Ph阳性和Ph阴性两大类，前者预后优于后者。增高的原因是大量正常的和白血病性粒细胞产生了过多运输维生素B12的转钴蛋白I。血清尿酸浓度可以增高，尤其在化疗时。血液生化：血清维生素B12浓度及维生素B12结合力显著增高为本病特点之一，增高的幅度与白细胞增多程度成正比。〖鉴别诊断〗单击此处可添加副标题单击此处添加大标题内容类白血病反应感染，肿瘤，药物反应等均可使周围血中性粒细胞明显升高并出现粒系早期细胞，以下几点可做鉴别：中性粒细胞碱性磷酸酶染色积分明显升高而慢粒明显下降或0分；无Ph1染色体积bcr/abl融合基因；白细胞分类中嗜碱粒细胞一般不增高；粒细胞胞质中可见中毒颗粒或空泡；去除病因后粒细胞可恢复正常。2）幼白-幼红细胞反应癌肿有骨髓转移时，常见周围血出现幼稚粒细胞及幼稚红细胞，称为幼白-幼红细胞反应，若该类病例因同时伴有贫血，则称为幼白-幼红细胞贫血。以下几点可做鉴别：单击此处添加小标题血清碱性磷酸酶升高；单击此处添加小标题粒细胞碱性磷酸酶正常或升高；单击此处添加小标题无Ph染色体及bcr/abl融合基因；单击此处添加小标题X线或放射性核素检测有肿瘤转移的改变。3）其他骨髓增生性疾病由于慢粒有的病例可有红细胞增高，血小板增多以及伴骨髓纤维化，又因真性红细胞增多症可伴白细胞增多，脾脏肿大，特发性血小板增多以及骨髓纤维化，髓样化生者可有脾肿大或白细胞增多，因此需做鉴别。〖疗效标准〗完全缓解#2022（二）部分缓解临床表现、血象及骨髓象3项中有1项或2项未达到完全缓解标准。第一章节（三）未缓解临床表现、血象及骨髓象3项均未达到完全缓解标准及无效者。第一章节〖治疗措施〗1.治疗原则白细胞计数<100×109/L的患者可予中医治疗，因为循环中主要是成熟的粒细胞，其体积较原始细胞小且具有较好的变形能力；白细胞计数>200×109/L者可予格列卫、羟基脲、干扰素等积极治疗措施。2.化学治疗有效的药物有IM(甲磺酸伊马替尼，格列卫)、HU(羟基脲)、IFN(干扰素)等。上世纪90年代视以IFN为基础的治疗为CML的金标准治疗；而2008年国际上公认IM是CML的一线治疗。IM(甲磺酸伊马替尼)是一种特异性很强的基因产物抑制剂，但并不能逆转或消除疾病基因。体外实验期名为CGP57148B，I期和II期临床实验时名为STI-571（SIgnalTransductIonInhIbItor-571）。化学名甲磺酸伊马替尼，商品名Glevec,GlIvec，格列卫。是由计算机设计针对BCR-ABL产物的小分子化合物，是一个酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。对体内众多酪氨酸激酶它仅能抑制BCR-ABL融合基因产物P210和P190，PDGFR与c-KIt。自1999年末至2001年经过临床I期和II期实验证实了IM的安全性，适合剂量和有效性后，于2001年5月在美国FDA经快通道批准IM用于治疗IFN失效或不耐受的CML-CP和进展期CML。由于国际II期临床实验证明IM疗效与病期明显相关，对CP的疗效明显优于AP，更优于BP。使得人们推测IM早期应用更可显示其优势。随着2001年开始了国际随机临床III期实验（IRIS），对比IM（400mg/天）与IFN+Ara-C(IFN500万单位/天/M2皮下注射+Ara-C20mg(H)qd.×10天/月)治疗初诊未经治疗的CML-CP各553例。中位随访19个月时CCyR在IM和IFN组分别是76.2%：14.5%(P<0.001)。HU(羟基脲)方法，口服HU2.0~6.0g/d，同时皮下注射α-IFV300万u，Ih，每周3次，应用8~32周。当白细胞降至10×109/L，HU减少继续用1~2周，根据情况停用或用小剂量。HU维持量为0.5~1.0/d。α-IFN300万u，Ih，每周一次。用药期间每周查血常规2次，骨髓象每4周检查一次。HU开始剂量为每日60mg/kg，分次口服。本药具有见效快的特点，一般用药三天左右可见外周血白细胞下降。当降至20×109/L左右时，将剂量减至一半；降至10×109/L时，将剂量再减少。维持剂量约每日0.5~1.0g。一般不完全停药，因停药后白细胞计数很快上升。另外，亦可联合α-IFN(α-干扰素)治疗慢粒。干扰素（IFN）α-干扰素注射，每日一次，每次至少300万u。干扰素治疗可以减少Ph阳性克隆细胞转阴，因此是除骨髓移植外，可使Ph克隆细胞转阴的药物治疗。干扰素可使白细胞减少，当白细胞<4.0×109/L时减量，当白细胞<3.0×109/L时，停药。3.放射治疗目前仅应用于慢粒的髓外病灶治疗。第一章4.脾切除术脾脏可能是慢粒急变的首发部位，切脾可能延缓急变和延长患者存活期。切除脾脏的手术指征：确诊为慢粒者；对化疗反应良好；55岁以下且无大手术禁忌证者;慢粒急变是手术的禁忌证。5.骨髓移植年龄在45~50岁慢性期的病人，以亲兄弟姐妹HLA相同的异基因骨髓作移植。移植成功者，一般能获得长期的生存或治愈。6.其他治疗化疗前如果白细胞数在500×109/L以上，可先用血细胞分离机作白细胞除去术以迅速降低白细胞数，避免白细胞过多可能阻塞微血管而引起的脑血管意外的危险。化疗开始时，特别是用HU治疗时，宜同时加用别嘌呤醇0.1g，每日3次，以防止细胞破坏过多过速而引起尿酸肾症。7.慢粒急变的治疗慢粒急变的治疗比急性白血病治疗困难，完全缓解仅10.7%。目前慢粒急变的治疗方案参照急性白血病化疗方案，如下：Ara-c(环阿糖胞苷)100mg/m2.d，第1~7天；ADM(阿霉素)30mg/m2.d，第1~3天；上述药物相继静脉输注。8.中药治疗辨证论治:毒邪聚集、气血暗伤毒瘀内结、气阴两伤阴精亏虚，毒瘀互阻阴阳两虚、毒瘀不散（一）毒邪聚集、气血暗伤主症：症状轻微或不典型，见有气短乏力，倦怠自汗，头晕目眩。食欲不振，脘腹胀满。面色晦暗，或紫红，胁下癥积，舌质紫暗，脉象涩。治法：活血解毒，兼补气血。方药：活血解毒方加减。桃仁10g，红花10g，虎杖20g，半支莲20g，蛇舌草15g，地骨皮15g，生地15g，三棱10g，莪术10g，地龙9g，蜈蚣3条，青黛10g，甘草6g。（二）毒瘀内结、气阴两伤主症：周身乏力，心悸气短，头目眩晕，午后低热，咽干舌燥。食欲不振，脘腹胀满。面色紫暗，胁下癥积块逐渐增大，舌淡少苔，脉象细弱。治法：活血解毒，佐以益气养阴。方药：膈下逐瘀汤（《医林改错》）加减。当归15g，川芎10g，赤芍药10g，桃仁10g，红花10g，枳壳10g，延胡索10g，五灵脂6g，丹皮10g，乌药6g，香附10g，蛇舌草15g，半枝莲15g，甘草6g。（三）阴精亏虚，毒瘀互阻主症：口干舌燥，潮热盗汗，五心烦热，多梦遗精。心悸失眠，健忘易惊，食欲减退，脘腹胀满。面色紫暗，形体消瘦，胁下癥积，舌红苔黄，脉细而数。治法：滋养阴精，佐以化瘀解毒。方药：六味地黄丸《小儿药证直诀》加减生地12g，山药10g，山茱萸10g，丹皮10g，茯苓20g，泽泻10g，蛇舌草15g，半枝莲15g，蜀羊泉15g，生甘草9g。（四）阴阳两虚、毒瘀不散主症：午后潮热，或高热不退，肌肉大消，卧床不起。食欲不振，脘腹胀满。面目虚浮，腹大如鼓，积块不消，舌暗无苔，脉象虚极。治法：滋阴温阳，佐以清热解毒方药：肾气丸（《金贵要略》）加减。干地黄15g，茯苓10g，泽泻10g，山茱萸10g，山药12g，丹皮10g，麦冬12g，黄芩9g，蛇舌草15g，蜀羊泉15g，生甘草9g。9.中成药治疗当归龙荟丸（《医学六书》）：本方由当归、龙胆草、栀子、黄连、黄柏、黄芩、大黄、芦荟、青黛、木香、麝香、蜂蜜组成。功效清热泻肝，攻下行滞。主治肝胆实火所致头痛面赤，目赤肿痛，胸胁胀痛，便秘尿赤，形体壮实，躁动不安，舌红苔黄，脉象弦数。近些年来可作为慢粒慢性期治疗，每次5-10g，3次/d。六神丸（《中国医药大辞典》）：由蟾酥、牛黄、麝香、雄黄、珍珠粉、冰片等组成。功效清热解毒，消肿止痛。适用于热毒内盛之症候。每次20粒，3次/d，口服。PART