艾斯能贴剂介绍

艾斯能贴剂介绍

目录利斯的明贴剂发展利斯的明贴剂临床应用12利斯的明贴剂高性价比为患者服务3痴呆的治疗原则？对因治疗-各种病因对症治疗-递质学说AD相关的神经递质胆碱能递质谷氨酸系统多巴胺系统五羟色胺（5-HT）去甲肾上腺素GABA(-氨基丁酸)乙酰胆碱水平下降是AD患者出现记忆损害

的主要原因1.CoyleJTetal.Science1983Mar;219(4589):1184-902.WatanabeTetal.BrainRes.2009Jan16;1249:222-8.AD患者脑内乙酰胆碱水平显著降低1，这是导致AD患者出现记忆损害的主要原因；在小鼠体内进行的一项研究显示，与对照组小鼠相比，AD模型小鼠脑内乙酰胆碱水平显著降低，且与小鼠记忆水平下降相关2。*与基质液相比，高K+溶液会刺激乙酰胆碱释放增加乙酰胆碱释放水平（fmol/20μl）记忆功能任务错误的数量（个）*p<0.05108642012345678***对照组小鼠AD模型小鼠ACh=乙酰胆碱;AChE=乙酰胆碱酯酶;BuChE=丁酰胆碱酯酶;ChAT=胆碱乙酰转移酶;CoA=辅酶A.改编自AdemA.ActaNeurolScand.1992;85(suppl139):69-74.AChE乙酰CoA胆碱ACh突触前神经元突触间隙突触后神经元胆碱能受体(毒蕈碱型及烟碱型)乙酸盐胆碱胆碱++星形细胞AChAChEBuChEBuChEChAT胆碱能神经功能多奈哌齐艾斯能艾斯能口服AD治疗药物的局限性Pharmacodynamic-tolerabilityrelationshipsofcholinesteraseinhibitorsforAlzheimer’sdisease.CNSDrugs2001;15(5):375-90对于口服胆碱酯酶抑制剂，其多个不良反应的发生与其使用剂量以及对胆碱酯酶的抑制程度呈显著相关性；口服AD治疗药物如果想要达到优化治疗的效果，则不良反应的发生率大大增加。

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90恶心发生率（%）腹泻发生率（%）胆碱酯酶抑制程度（%）胆碱酯酶抑制程度（%）卡巴拉汀（胶囊）他克林多奈哌齐

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9070605040302010020151050r=0.583p<0.01r=0.817p<0.001贴剂发展史1.陆彬主编.《药物新剂型与新技术》.人民卫生出版社.2005.2.SNarasimhaMurthy.ResearchandReportsinTransdermalDrugDelivery,2012,1:1-2.20世纪前，经皮给药仅用于治疗局部疾病，如膏药，狗皮膏20世纪60年代，工农业生产上不断发生药物、农药或毒物通过皮肤吸收引起中毒，引发关注；但同时启发研究者开始经皮吸收药物的研究1981年，第一个经皮给药系统——东莨菪碱贴剂上市，用于治疗晕动病11994年，新英格兰医学杂志发表尼古丁贴剂用于吸烟者的戒烟治疗的文章，该贴剂帮助了数以百万的吸烟者成功戒烟2；经过30多年的发展，美国FDA已批准了35种贴剂治疗药物2贴剂可应用于各种疾病领域晕动症：东莨菪碱恶心与呕吐：格拉司琼镇痛：丁丙诺啡、芬太尼心血管疾病：硝酸甘油高血压：可乐定激素替代治疗：雌二醇、炔雌醇避孕：醋炔诺酮/诺孕曲明/左炔诺孕酮全球范围内已上市的贴剂药物陆彬主编.《药物新剂型与新技术》.人民卫生出版社.2005.PastoreMNetal.BrJPharmacol.2015May;172(9):2179-209.

阿尔茨海默病：利斯的明帕金森病：罗替戈汀抑郁症：司来吉兰戒烟：尼古丁尿失禁：奥昔布宁男性性功能障碍：睾酮注意力缺少与活动过度症：哌醋甲酯目前至少还有40-50种用于全身性经皮传输的药物正在进行评价和试验适合制作为贴剂的药物特征经皮吸收的途径1,2根据皮肤的特点和药物吸收途径，适合制成贴剂的药物需满足的最重要的特性包括3：分子量小（<500道尔顿）4同时具有亲水性和亲脂性Escobar-ChávezJJ.NanocarrierSystemsforTransdermalDrugDelivery.TildaBarliya.IntroductiontoTransdermalDrugDelivery(TDD)systemandnanotechnology.GaikwadAK.Transdermaldrugdeliverysystem:Formulationaspectsandevaluation.ComprehensiveJournalofPharmaceuticalSciences,2013,1(1):1-10.HuzilJT,etal.WileyInterdiscipRevNanomedNanobiotechnol.2011Sep-Oct;3(5):449-62.角蛋白1.跨细胞途径：

药物通过渗透作用直接穿过磷脂细胞膜和死亡的角质细胞胞质组成的角质层2.细胞间途径：

药物需要穿过皮肤细胞的小间隙3.滤泡途径

通过角质层毛囊渗透。由于毛囊仅占全部皮肤的1/1000，因此很少药物通过该途径吸收利斯的明的理化特点适合于经皮给药利斯的明是低分子量的小分子物质（＜500kDa）利斯的明既脂溶又水溶以上特点使利斯的明能够简单、快速的穿透皮肤Exelon:BorntobeaPatch!背层由无毒，防水材料组成，防止药物的渗出对皮肤具有保湿作用，增加药物渗透药物层由利斯的明和其他辅料组成辅料能够控制利斯的明的渗透速率，粘附层由硅胶组成，粘附于皮肤

离型膜使用时移除，便于撕除并能够防止在贴剂使用前药物的渗出背层药物层粘附层离型膜艾斯能®透皮贴剂：

易吸收，防渗漏，安全更有保障WinbladBetal.

ExpertOpinDrugDeliv.2008;5(12):1377-86.上皮真皮皮下组织血管药物吸收过程血液循环上皮真皮皮下组织艾斯能®透皮贴剂：

唯一获批用于轻中度AD的贴剂EMA:EPARsummaryforthepublic:Exelon®.FDA:NMEDrugandNewBiologicApprovalsin2000.FDAEfficacySupplementApprovalsin2006.FDA:Rivastigminepatch(ExelonPatch®).USPrescribingInformation1998-2000200520072012EMA、FDA批准利斯的明胶囊用于治疗轻中度ADFDA批准利斯的明胶囊用于治疗帕金森病性痴呆(PDD)FDA批准利斯的明透皮贴剂4.6mg/d，9.5mg/d和13.3mg/d用于治疗轻中度AD及PDDFDA批准利斯的明透皮贴剂13.3mg/d用于治疗重度AD2017中国CFDA批准利斯的明透皮贴剂4.6mg/d（5cm2）以及9.5mg/d（10cm2）

用于治疗轻中度AD利斯的明卡巴拉汀=艾斯能®透皮贴剂治疗AD的三大优势疗效看的见便利看的见安全看的见目录利斯的明贴剂发展利斯的明贴剂临床应用12利斯的明贴剂高性价比为患者服务3IDAEL研究设计研究目的比较利斯的明贴剂、利斯的明胶囊、安慰剂治疗AD的疗效、安全性及耐受性研究方法一项为期24周、多中心、双盲、双模拟、安慰剂和活性药物对照研究研究纳入1194例AD患者，随机分为：利斯的明胶囊3-12mg/d组(N=297)，利斯的明贴剂9.5mg/24h(10cm2)组(N=293)，利斯的明贴剂17.4mg/24h(20cm2)组(N=303)或安慰剂组(N=302)主要评估指标：阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(ADAS-Cog)评分、阿尔茨海默病评估量表-日常生活能力分量表(ADAS-ADL)、评分阿尔茨海默病合作研究-临床整体印象变化(ADCS-CGIC)IDAEL研究WinbladB,etal.IntJGeriatrPsychiatry2007;22:456–467.研究分组WinbladB,etal.IntJGeriatrPsychiatry2007;22:456–467.利斯的明贴剂10cm2N=293利斯的明贴剂20cm2N=303利斯的明胶囊N=297安慰剂N=302229(78.2%)完成研究241(79.5%)完成研究234(78.8%)完成研究266(88.1%)完成研究入选1464例患者1195例患者随机分组IDAEL研究剂量滴定方案4.6mg/24h5cm29.5mg/24h10cm29.5mg/24h10cm29.5mg/24h10cm29.5mg/24h10cm29.5mg/24h10cm2贴剂9.5mg/24h10cm24.6mg/24h5cm29.5mg/24h10cm213.3mg/24h15cm217.4mg/24h20cm217.4mg/24h20cm217.4mg/24h20cm2贴剂17.4mg/24h20cm23mg/d6mg/d9mg/d12mg/d12mg/d12mg/d胶囊12mg/d基线评估16周时疗效评估24周时疗效评估目标剂量1-4周5-8周9-12周13-16周17-20周21-24周滴定期维持期GrossbergGT,etal.IntJClinPract.2011Apr;65(4):465-71.利斯的明贴剂9.5mg/24h疗效与最高剂量胶囊相当恶化10cm2贴剂(N=250)20cm2贴剂(N=262)胶囊(N=256)安慰剂(N=281)01624(周)基线-0.500.51.01.5MMSE评分较基线变化*****^vs安慰剂，*P<0.05；vs胶囊，^P=0.05WinbladB,etal.Neurology.2007Jul24;69(4Suppl1):S14-22.IDAEL研究01624(周)基线****^vs安慰剂，*P<0.05，^P=0.05-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.01.5ADCS-cog评分较基线变化ADCS-cog评分较基线变化恶化利斯的明贴剂9.5mg/24h不良反应发生率与安慰剂相似WinbladB,etal.IntJGeriatrPsychiatry2007;22:456–467.*******************************vs安慰剂，*P≤0.001发生率(%)IDAEL研究恶心、呕吐发生率仅为胶囊组的1/3利斯的明贴剂皮肤耐受性良好皮肤耐受性良好的患者比例%*10cm2

利斯的明贴剂10cm2

安慰剂*“耐受性良好”：没有或仅有轻度或中度皮肤刺激性安全性人群疼痛,刺痛

和/或

灼烧痛瘙痒水肿红疹21IDAEL研究照料者更倾向于使用贴剂治疗BlesaR,etal.Neurology.2007;69(4Suppl1):S23-8..照护者反映的比例(%)N=982N=983N=985研究设计：IDEAL延长期研究，为期28周，开放标签研究，IDEAL研究中所有患者均接受利斯的明贴剂治疗，评估利斯的明贴剂长期治疗的安全性和耐受性.72%照料者更倾向于使用贴剂。IDAEL延长研究艾斯能®透皮贴剂：

显著改善患者认知功能，改善记忆尤为明显GrossbergGTetal.AmJAlzheimersDisOtherDemen.2010Dec;25(8):627-33.

一项为期24周的RCT研究，共纳入了1044例轻中度AD的患者。研究结果显示，艾斯能透皮贴剂可显著改善患者认知症状评分，其中以记忆功能改善最为显著。利斯的明贴剂9.5mg/d（5cm2）组利斯的明贴剂17.4mg/d（15cm2）组卡巴拉汀胶囊12mg/d组安慰剂组改善ADAS-cog评分自基线至24周的变化*P<0.05，**P<0.01，vs安慰剂^P<0.05，vs卡巴拉汀胶囊12mg/dGrossbergGTetal.AmJAlzheimersDisOtherDemen.2010Dec;25(8):627-33.

艾斯能®透皮贴剂：

显著改善患者记忆功能的各分项评分对该研究进行进一步分析可以看出,利斯的明贴剂有效改善记忆各项评分，尤其是单词回忆和命名物体，疗效与胶囊疗效相当.-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.3利斯的明贴剂9.5mg/d组利斯的明贴剂17.4mg/d组卡巴拉汀胶囊12mg/d组安慰剂组单词回忆命名物体定向词语辨认指令回忆测验*P<0.05，**P<0.01，vs安慰剂^P<0.05，vs卡巴拉汀胶囊12mg/dADAS-cog评分自基线变化********^**改善与改善语言相比，艾斯能®贴剂改善记忆更优WeintraubDetal.AmJAlzheimersDisOtherDemen.2011Sep;26(6):443-9.对3项艾斯能贴剂的RCT研究的汇总分析表明，艾斯能贴剂与安慰剂相比，可以显著改善AD和PDD*患者的语言和记忆功能，其中记忆改善更优.*注：中国艾斯能贴剂适应症为轻中度AD治疗。记忆语言总人群ADAS-Cog量表记忆和语言分量表与安慰剂相比的差异值*P<0.01;**P<0.0001改善-3-2.75-2.5-2.25-2-1.75-1.5-1.25-1-0.75-0.5-0.2500.250.50.7511.251.5ADPDD***********RiedelOetal.DementGeriatrCognDisExtra.2012Jan;2(1):468-80.83.9%的照料者更能感受到患者的记忆改善该研究为一项横断面真实性临床研究，共纳入了403例接受艾斯能口服药物或贴剂治疗的AD患者；采用医生评估的量表和看护者访谈问卷分别评估患者症状的改善；研究结果显示，约有83.9%的看护者能感受到艾斯能贴剂对于记忆功能的改善。记忆改善患者比例（%）高剂量艾斯能®透皮贴剂：改善记忆更加明显AlvaGetal.IntJGeriatrPsychiatry2014Sep;29(9):920-7.一项为期48周的RCT研究，共纳入了567例轻中度AD的患者。研究结果显示，高剂量的艾斯能透皮贴剂较低剂量相比，改善患者的记忆功能更加明显。与基线相比，ADAS-Cog量表记忆分量表数值改变(ITT[DB]-LOCF).恶化周*P<0.05;0

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012354**13.3

mg/24h

patch9.5

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patch照料者更能感受到患者整体功能的改善评估CGIC评分变化的照料者比例(%)P<0.001一项观察性、横断面、多中心研究，纳入239例研究者和1851例轻中度AD患者的照料者，患者既往服用高剂量卡巴拉汀胶囊，并使用利斯的明贴剂≥6个月;研究结果表明，与研究者评估相比，照料者更能感受到患者整体功能的改善（61.4%vs53.1%,p<0.001）。ReñéRetal.Neurologia.2014Mar;29(2):86-93.P<0.001评估CGIC评分改善的照料者比例(%)患者满意度提高依从性提高贴剂可以提供更多的患者依从性贴剂如何提高AD患者的依从性1贴剂释放平稳，使需要浓度水平保持在最佳的“治疗窗口”贴剂可以提供更佳的疗效和更少的不良反应贴剂给药不经过胃肠道，避免了首过效应贴剂提供了一个视觉提醒，尤其是对于健忘的患者或照料者如有疑似的不良反应，贴剂可以快速去除贴剂使用也更安全，减少意外过量的可能性1.SmallGetal.CurrMedResOpin.2007Nov;23(11):2705-13.艾斯能®贴剂全面改善患者的依从性，

可防止漏服1.AdlerGetal.IntJClinPract.2014Apr;68(4):465-70.一项纳入1,104例患者的前瞻性、多中心、观察性研究结果显示：艾斯能®贴剂显著改善患者的依从性和治疗的满意度，可防止漏服1本研究为一项纳入1,104例门诊患者的前瞻性、多中心、观察性的研究，患者的平均年龄为77岁，研究时间为2009-2010年，研究评价的主要标准为患者的依从性（Morisky调查问卷）和照料者的满意度7060504030201001234患者比例%月患者依从性01460%40%60%80%100%20%患者比例%月患者满意度不好有点不好有点好好6.82953.246.535.339.651.821从多奈哌齐转换到艾斯能®贴剂后，患者的依从性显著提高1.TianHetal.AlzheimerDisAssocDisord.2013Apr-Jun;27(2):182-6.一项纳入772例患者的回顾性队列研究结果显示：从多奈哌齐转换到艾斯能®贴剂后，患者的依从性显著提高（p=0.0004）1本研究为一项纳入772例患者的回顾性队列研究，患者的平均年龄为77岁，研究时间为2004-2009年，疗效评价的主要标准为用药第一年中多奈哌齐与艾斯能贴剂覆盖天数比例（用药天数/随访天数）的比较P=0.0371P=0.6640P=0.0547P=0.00076P=0.0004从多奈哌齐转换到艾斯能贴剂后，患者的依从性显著提高覆盖天数比例（%）患者满意度提高依从性提高贴剂可以提供更多的患者满意度艾斯能®贴剂可以提供更高的患者满意度1.BlesaGonzálezRetal.Neurologia.2011Jun;26(5):262-71.一项纳入139例患者的多中心、随机、开放性研究结果显示：与口服药物相比，艾斯能®贴剂可以提供更高的患者满意度1研究设计：本研究为一项纳入139例患者的多中心、随机、开放性研究，患者的年龄均＞60岁，患者起始接受片剂治疗，其后随机分为3组：片剂组（n=49）、艾斯能贴剂非滴定组（n=47）和艾斯能贴剂滴定组（n=43），疗效评价的主要标准为不良事件、耐受性以及患者和照料者的满意度等P=0.0005P＜0.0001患者满意度艾斯能贴剂可以提供更高的患者满意度在一般人群中，艾斯能®贴剂的安全性良好1.NietoRAetal.ExpertOpinPharmacother.

2016;17(6):861-70.三个临床试验结果综合表明，艾斯能贴剂的不良事件发生率低，安全性良好1贴剂10cm2与最高剂量口服药物相比，疗效相当贴剂胶囊剂量AUC24h(ng▪h/mL)剂量AUC24h(ng▪h/mL)P值*4.6mg/24h64.16mg/d60NS9.5mg/24h166.412mg/d206.8NS*贴剂与胶囊组间比较AUC24h无显著性差异1；MercierF,CurrMedResOpin.2007Dec;23(12):3199-204.WinbladB,etal.IntJGeriatrPsychiatry.2007May;22(5):456-67.评分自基线变化ADAS-CogMMSEADCS-CGICADCS-ADL贴剂9.5mg/24h-0.61.13.9-0.1胶囊12mg/d-0.60.83.9-0.5IDEAL研究证明贴剂9.5mg/24h与最高剂量口服胶囊具有相当的疗效2IDEAL研究是一项为期24周、多中心、双盲、双模拟，安慰剂和阳性对照、平行组研究，纳入1195例很可能AD患者，随机分为卡巴拉汀胶囊3-12mg/d组(n=294)，利斯的明贴剂10cm2组(n=291)和20cm2组(n=303)，及安慰剂组(n=302)疗效看的见24小时药时曲线下面积（AUC24h）源于贴剂的独特机制，平稳释放1.

OertelW,etal.Neurology.2007Jul24;69(4Suppl1):S4-9.2.MercierFetal.CurrMedResOpin2007;23:3199–204.3.FDA--Rivastigminepatch(ExelonPatch®).USPrescribingInformation.血药浓度时间(小时)不良反应增加治疗窗疗效不足片剂贴剂当药物的血药浓度稳定在治疗窗浓度之内，可达到疗效和安全性的最佳平衡；贴剂与片剂相比，血药浓度曲线更加平稳，减少不良反应，安全性更优1。安全看的见利斯的明透皮贴剂提供平稳持续的药物释放，减少血药浓度波动2-3一日一片，明显减轻照料者负担简单滴定，处方变得如此便利123456789101112利斯的明14.6mg/24h（5cm2）

9.5mg/24h

（10cm2）

多奈哌齐25

mgqd10

mgqd滴定剂量治疗剂量便利看的见艾斯能®透皮贴剂：简单滴定，处方便利美金刚25mg

qd20mgqd10mgqd15mgqd1.MIMS中国药品手册2013.2.中国药品手册年刊.2008.艾斯能®透皮贴剂：每日一贴，使用方便轻中度AD患者使用9.5mg/24h或13.3mg/24h每日一贴，使用方便FDA:Rivastigminepatch(ExelonPatch®).USPrescribingInformation便利看的见目录利斯的明贴剂基