肾性贫血诊治进展

肾性贫血诊治进展肾性贫血诊治进展第1页目录慢性肾脏病与贫血2肾性贫血国际管理指南比较，建议3促红细胞生成素、铁剂是纠正肾性贫血关键1小结4肾性贫血诊治进展第2页CKD:超出10%发病率-全球性挑战美国，日本，西班牙，伊朗，台湾患病率均超出10%王海燕教授：中国慢性肾脏病患病率横断面调查PrevalenceofchronickidneydiseaseinChina:across-sectionalsurvey.Lancet;379:815–822CKD(eGFR<60+白蛋白尿)患病率:

10.8%

中国成人中约有1.19亿CKD患者CKD知晓率:12.5%肾性贫血诊治进展第3页McClellanW,et,al.CurrMedResOpin.Sep;20(9):1501-10.…….美国一项大型，横断面调查，多中心研究，纳入5222例成年非透析患者，结果显示CKD患者贫血发生率47.7%。（%）（g/dL）CKD非透析患者合并贫血发病率高肾性贫血诊治进展第4页林攀,等.复旦学报(医学版),,36(5):562-565.我国CKD患者贫血发生率肾性贫血诊治进展第5页人体多个系统均受到贫血影响心血管系统心动过速乏力左室肥厚中枢神经系统情绪变化认知功效变化消化道不规律肠道运动免疫系统免疫缺陷肾脏功能灌注减低液体潴留肌肉骨骼系统肌肉无力生殖系统月经不调性欲缺乏LudwigH,StrasserK.SeminOncol;28(Suppl8):7-14肾性贫血诊治进展第6页贫血是造成CKD患者CVD和死亡率升高危险因素LiuM,etal.EurRevMedPharmacolSci.;18(19):2918-26.BondugulapatiLN,ShandilyaS.CurrOpinLipidol.;26(4):353-4.针对传统风险原因治疗并未能很好降低CKD患者心血管事件风险1,2普通人群63%伴有CVD5.8%伴有CVD强烈表明一定有“misslink”风险原因存在，比如贫血CVD：心血管疾病CKD人群（伴有贫血）普通人群肾性贫血诊治进展第7页Hb水平过低过高均增加贫血患者心血管风险Hb水平（g/dL）一项前瞻性队列分析研究，纳入58058名维持性血液透析患者。Regidoretal.JAmSocNephrol.;17:1181-1191肾性贫血诊治进展第8页高Hb目标值造成复合终点事件发生风险增加高Hb目标组13.5g/dl1.AjayK,etal.NEnglJMed;355:2085-2098.一项多中心开放性随机对照研究，纳入1432名CKD贫血患者（Hb<11g/dl），Hb目标值为11.3或13.5g/dl。*复合事件：死亡，心梗，因充血性心衰住院而不进行肾移植手术，或卒中34%低Hb目标组11.3g/dl高目标vs.低目标事件发生例数：125vs.97HR=1.34（1.03–1.74）Logrank检验p=0.03复合事件发生率（%）肾性贫血诊治进展第9页高Hb使血液粘度增加，血压增加，死亡率增加;ESA和/或铁剂本身副作用;造成EPO低反应合并症;高血红蛋白靶目标组死亡率高指南修订围绕核心怎样制订Hb靶目标？怎样降低ESA及铁剂用量，减轻副作用？肾性贫血诊治进展第10页多年国际肾性贫血指南变迁 KDIGO肾性贫血指南治疗中国教授共识EBPG欧洲慢性肾衰竭患者贫血治疗最正确实践指南英国NICE卫生保健优化研究所指南 肾性贫血诊疗及英国肾脏病协会(RA)-慢性肾病贫血管理指南肾性贫血诊治进展第11页目录慢性肾脏病与贫血2肾性贫血国际管理指南比较，建议3促红细胞生成素、铁剂是纠正肾性贫血关键1小结4肾性贫血诊治进展第12页国际肾性贫血指南比较KDIGOERBP中国教授共识NICE英国肾脏病协会、女性>15岁Hb<12g/dL女性>15岁Hb<12g/dL成年非妊娠女性血红蛋白＜12g/dL；妊娠女性＜11g/dL成人或儿童≥2岁Hb≤11g/dL男性>15岁Hb<13g/dL男性≤70岁＆>15岁Hb<13.5g/dL男性>70岁Hb<13.2g/dL男性≥15岁Hb<13g/dL儿童<2岁Hb≤10.5g/dL不一样指南CKD贫血定义肾性贫血诊治进展第13页Hb达标与维持稳定是肾性贫血治疗主要目标ESA起始治疗时机亲密监测Hb水平及时调整药品治疗剂量肾性贫血治疗最正确目标是使Hb成功到达当前指南推荐目标水平，且使Hb水平成功稳定维持在目标范围以内。Hb达标Hb维持稳定肾性贫血治疗目标肾性贫血诊治进展第14页）不一样指南推荐ESA治疗时机、Hb水平指南ESA起始治疗时机HB水平KDIGO非透析CKD:Hb＜10g/dl;CKD5期：Hb9-10g/dl(防止Hb＜9g/dl)常规做法使Hb＜10g/dlHb＜11.5g/dl（不低于Hb10-12g/dlERBPHb9-10g/dLHb10.0-11.5g/dL；不推荐Hb>13g/dL。中国专家共识非透析成人CKD患者：Hb＜100g/L，个体化权衡是否应用ESAs；透析患者：Hb＜100g/L即开始ESAs治疗；Hb≥110g/L，不推荐＞130g/L以上。NICEHb＜10g/dlRA指南推荐ESA治疗CKD患者HB在10.0-12.0g/dLHb目标值（2B）成人、青年和2岁以上儿童：100-120g/L2岁以下儿童：95-115g/l肾性贫血诊治进展第15页英国肾脏病协会指南ESAs应用提议Hb＜100g/L

CKD患者，假如能改进生活质量、防止输血风险、考虑肾移植，提议应用ESAs关于ESAs药品选择，基于当地医院可取得ESA即可。ESAs初始计量依据患者HB和CKD分级决定

2B肾性贫血诊治进展第16页CKD患者评定贫血频率评估频率凡临床症状、体征或其它医学指标提醒贫血时应及时测Hb对无贫血病史，未使用EPO患者CKD1-3期，最少每年测量Hb1次CKD4-5期，未开始接收透析治疗者，最少每6个月测量Hb一次CKD5期和透析患者，最少每3个月测量Hb一次对有贫血病史，不论是否使用EPO治疗患者CKD3-5期未接收透析和CKD5期接收腹膜透析治疗患者，最少每3个月测量Hb一次；CKD5期接收血液透析患者最少每个月测量Hb一次中国教授共识肾性贫血诊治进展第17页

英国肾脏病协会指南

—评定肾性贫血实验室指标

治疗CKD贫血前需进行初步临床和试验室评定（1A)试验室评估应包含以下检验（1B）全血细胞计数（FBC):

红细胞指数、平均红细胞血红蛋白含量（MCH)、平均红细胞体积（MCV)、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、白细胞计数、血小板计数绝对网织红细胞计数，评定骨髓反应评定机体铁状态血清铁蛋白血浆/血清C-反应蛋白（CRP)年6月英国肾脏病协会（RA）指南肾性贫血诊治进展第18页英国肾脏病协会指南—寻找贫血原因及检测血清B12和叶酸浓度溶血试验（血浆/血清珠蛋，乳酸脱氢酶，胆红素，Coombs试验）血浆/血清/蛋白电泳，血红蛋白电泳游离轻链，骨髓检测。提议全部接收ESAs治疗患者检测血压，出现高血压患者给予降低血容量和或降压治疗(1A)。常规接收ESA治疗CKD患者无需常规监测促红细胞生成素抗体(2A)。肾性贫血诊治进展第19页指南SF/TSAT阈值指南建议KDIGOCKD患者不使用铁或ESA：假如没用ESA，且TSAT≤30％，SF≤500ng/mL情况下，需要增加Hb水平，则提议使用铁剂；用ESA治疗CKD患者未使用铁：假如希望Hb增加或ESA剂量降低，且TSAT≤30％和SF≤500ng/mL，推荐铁剂治疗。假如SF>500ng/mL或TSAT>30％，不提议使用铁剂。ERBPCKD患者贫血不使用铁或ESA：假如TSAT<20％和SF<100ng/mL，提议使用铁剂；在CKD非透析患者不用ESA，且TSAT<25％，SF<200ng/mL时，希望增加Hb，或在CKD透析患者，没有用ESA，且TSAT<25％，SF<300ng/mL时希望增加Hb，推荐使用。对于不用ESA上全部CKD患者：不应TSAT>30％和SF>500ng/mL。不用铁而用ESACKD患者：假如希望在不增加ESA情况下要增加Hb，而且TSAT<30％，SF<300ng/mL，则提议铁剂治疗。中国专家共识对于未接收铁剂或ESAs治疗成年CKD贫血患者，TSAT≤30%且SF≤500ng/mL，则尝试使用静脉铁剂；在CKD非透析患者中，或尝试1-3个月口服铁治疗，若无效改用静脉铁；对于已接收ESAs治疗但未接收铁剂治疗成年CKD贫血患者：若需要提升Hb水平或希望降低ESAs剂量，且TSAT≤30%、SF≤500ng/mL，则推荐静脉铁。NICE英国肾脏病协会CKD患者不使用ESA：在开始使用ESA之前，假如TSAT<20％和SF<100ng/mL（除非SF>800ng/mL）应先用铁剂；CKD贫血患者使用ESA：使用铁以到达TSAT>20％，SF>100ng/mL（除非SF>800ng/mL）肾性贫血诊治进展第20页

英国肾脏病协会指南铁缺乏纠正治疗绝对铁缺乏患者：（铁蛋白小于100mg/L）患者不提议ESAs治疗，铁缺乏纠正后方可使用ESAs；功效性铁缺乏患者：ESAs治疗前应补铁（2B);低血清铁蛋白是诊疗绝对铁缺乏症主要生物学标识物，血清铁蛋白正常或升高（≥100ug/L）不能排除铁缺乏症（可能因为炎症或感染所致）。CKD患者（除外血液透析或腹膜透析患者），指南推荐，通常口服补铁能够满足Hb维持在靶目标范围内（2B）。非血液透析CKD患者，选择口服或静脉铁剂，依据缺铁严重程度、以前对铁剂反应、副作用以及是否开启ESAs治疗（2A）。血液透析患者提议静脉路径给予铁剂治疗（2A)。肾性贫血诊治进展第21页非血液透析患者静脉补铁时，大剂量，低频率静脉补铁可作为成人、青少年维持铁充分状态治疗方法。考虑以下情况：---患者本人或家眷意愿；---复苏设施供应---护理、治疗成本；药品供给成本；----能否取得静脉铁剂接受ESA治疗成人和青少年患者，有静脉补铁禁忌症或征求患者意见后，不一样意静脉补铁，可给予口服补铁。不推荐应用铁剂使得SF>800ng/mL；假如SF>500ng/mL，重新评定机体铁状态，慎用铁剂（1B)。血清铁蛋白连续≥800ug/L，CRP正常，提醒可能存在铁超载。（1B）英国肾脏病协会指南肾性贫血诊治进展第22页不一样指南推荐铁状态评价及检测频率指南铁状态评价指标 铁状态检测频率KDIGOSF及TSAT •最少每3个月评定一次铁状态包含初始或维持铁剂治疗时中国共识常规使用：SF及TSAT •应每3个月监测铁状态1次血液透析患者：CHrNICESF、TSAT、％HRC、CHr •每3个月给予1次诊疗测试血液透析患者：每1-3个月测试一次英国指南推荐：SF、TSAT、％HRC、CHr；％HRC、CHr愈加敏感和稳定SF:血清铁蛋白 TSAT:转铁蛋白饱和度CHr：网织红细胞血红蛋白含量%HRC：低色素红细胞百分比肾性贫血诊治进展第23页不一样指南推荐输血治疗标准与注意事项项指南 指南内容▶处理慢性贫血时，推荐在条件许可情况下防止输注红细胞，以降低输血相关风险（1B)▶适合器官移植患者，尤其推荐在条件许可情况下防止输注红细胞，以降低同种致敏作用风险（1C)KDIGO ▶处理慢性贫血，提议以下情况时患者输注红细胞优势可能多于风险（2C）ESA治疗无效（如血红蛋白病等）ESA治疗风险多于优势（如既往中风史等）▶CKD患者合并非急性贫血，不提议依据医生主观认为Hb阈值决定输血治疗，而应该依据贫血症状决定是否输血治（2C）中华医学会与KDIGO指南推荐一致加拿大肾脏病学会与KDIGO指南推荐一致ERA-EDTAERBP ▶对于欧洲人口，指南提议：推荐在CKD患者中限制输血治疗策略存在确切临床症状时方可采取输血治疗（如Hb极低，存在贫血相关确切临床症状，NICE、RAA抵抗及使用ESA治疗极具风险）指南强调限制输血治疗，存在确切临床症状时方可输血肾性贫血诊治进展第24页年英国肾脏病协会（RA）指南推荐：CKD贫血患者，尤其是肾移植受者，应防止红细胞输血，尽可能降低受体同种致敏风险。（1A）必须进行红细胞输血时（急性失血、急性溶血或严重脓毒症）应遵照输血指南要求，而不是依据Hb控制目标。（1B）肾性贫血诊治进展第25页目录慢性肾脏病与贫血2肾性贫血国际管理指南比较，建议3促红细胞生成素、铁剂是纠正肾性贫血关键1小结4肾性贫血诊治进展第26页CKD患者肾脏EPC降低造成血浆EPO水平下降KouryMJ,etal.NatRevNephrol.;11(7):394-410.通常，CKD患者肾脏EPC降低，造成血浆EPO水平下降，从而引发贫血所以，增加外源性EPO可有效治疗贫血EPC：EPO生成细胞肾性贫血诊治进展第27页TPO↓EPO不足是造成肾性贫血主要原因铁肾性贫血是指由各类肾脏疾病造成EPO产生相对或绝对不足，以及在尿毒症患者血浆中一些毒性物质干扰红细胞生成代谢而造成贫血，其中EPO最为突出红细胞生成尿毒症毒素炎性细胞因子失血肾性贫血机制↑Hepcidinerythroferrone↓EPO：促红细胞生成素Hepcidin:铁调素肾性贫血诊治进展第28页EPO是治疗CKD贫血主要方法EPO是我国外指南推荐治疗肾性贫血一线治疗药品，自1986年后一直用于肾性贫血治疗，当前已经有近30年临床应用经验，循证证据证实EPO治疗肾性贫血安全有效KDIGO..肾性贫血诊疗和治疗共识中国教授组.中华肾脏病杂志,,29(5):389-392.EPO是治疗CKD贫血一线治疗药物肾性贫血诊治进展第29页EPO可有效降低肾脏组织损害研究结果：病理损伤评分提醒庆大霉素联合重组人促红素用药可有效降低肾脏组织损害，优于对照组(P<0.05)。研究结论：EPO含有肾脏保护作用。Rafieian-KopaeiMetal.Erythropoietinamelioratesgenetamicin-inducedrenaltoxicity.JNephropathol.Jul;1(2):109-16.病理损伤评分543210**†*†1 2第1组：假手术组第3组：庆大霉素×10天+重组人促红素×10天*较假手术组含有显著差异，P<0.053第2组：庆大霉素×10天（阳性对照组）第4组：庆大霉素+重组人促红素×10天†较阳性对照组含有显著差异，P<0.054肾性贫血诊治进展第30页EPO可预防氧化诱导细胞凋亡SharplesEJ,etal.JAmSocNephrol.;15(8):2115-24.LY294002

和

Wortmannin（PI3K抑制剂），AG490（Jak2磷酸化抑制剂）对细胞有氧化损伤作用，且呈剂量依赖性。EPO可使细胞损伤减轻，且呈浓度依赖性EPO可显著缓解PI3K和Jak2抑制剂对细胞氧化损伤LDH定量细胞损伤水平（%）LDH定量细胞损伤水平（%）肾脏I/R大鼠模型中，HK-2细胞系中使用外源性H2O2结构诱导自由基介导氧化损伤。HK-2细胞损伤用LDH水平定量H2O2处理后，细胞显著死亡经EPO处理后，细胞损伤减轻，且呈浓度依赖性I/R：缺血再灌注LDH：乳酸脱氢酶肾性贫血诊治进展第31页EPO可逆转血清饥饿后细胞凋亡SharplesEJ,etal.JAmSocNephrol.;15(8):2115-24.与对摄影比，血清饥饿可降低细胞生存力经EPO处理后，降低活力可恢复，且呈现剂量依赖性增值（P<0.001）HK-2近端肾小管上皮细胞损伤与DNA碎片数量显著相关EPO处理后可显著降低DNA碎片数量EPO可增强血清饥饿细胞生存活力EPO可显著逆转细胞凋亡DNA片段表示细胞损伤情况细胞生存能力血清饥饿（serum-starved）：是指降低培养液中血清浓度，如从10%降到无血清或2%，使所培养细胞因缺乏血清中生长因子而不能分裂肾性贫血诊治进展第32页EPO显著降低肾小管上皮细胞凋亡和坏死性细胞死亡I/R时，每高倍镜视野肾小管凋亡细胞显著增加经EPO处理后30分钟，凋亡细胞显著减少I/R时，急性肾小管坏死组织评分显著增加（总分300）经EPO处理后30分钟，即可观察到评分降低EPO可抑制I/R引发肾小管上皮细胞凋亡EPO可抑制I/R引发坏死性细胞死亡每高倍镜视野肾小管上皮细胞核数量坏死性细胞死亡（necroticcelldeath）：即坏死性凋亡，指活体内，局部组织单个细胞程序化死亡。是因为体内外原因触发细胞内预存细胞主动死亡方式SharplesEJ,etal.JAmSocNephrol.;15(8):2115-24.肾性贫血诊治进展第33页早期EPO治疗可更加好改进非终末期肾病贫血患者Hb水平4项EPO治疗非终末期肾病患者随机对照研究均显示早期治疗效果更优研究干预（达标Hb水平）基线Hb（mg/dl）终点Hb(mg/dl)Rogeretal早期EPO（12.0-13.0）vs晚期EPO(9.0-10.0)11.2vs11.212.2vs11.0Levinetal早期EPO(12.0-14.0)vs晚期EPO(9.0-10.5)11.8vs11.712.8vs11.5CREATEHb完全纠正（13.0-15.0）vsHb个别纠正（10.5-11.5）11.6vs11.613.5vs稳定ACORD（均为糖尿病患者）Hb完全纠正（13.0-15.0）vsHb个别纠正（10.5-11.5）11.9vs11.713.5vs12.1KuriyamaS,etal.Nephron.1997;77(2):176-85；JAmSocNephrol17:S262–S266,。肾性贫血诊治进展第34页未来发展深入规范使用ESAs应遵照以下标准：用药前选择适当时机，用于适当患者；用药时选择适宜剂型、给药路径和初始剂量；用药后①适时监测评定②及时调整ESAs,力戒Hb忽高/忽低HIF稳定剂、EPO模拟肽（EMPs）、EPO基因疗法等新型疗法层出不穷，期待新更加好ESAs问世。肾性贫血诊治进展第35页EPO治疗后Hb未达标主要原因：铁缺乏ChristinaE,etal.BloodReviews..24:39–47.NurkoS.CleveClinJMed.;73(3):289-97.汪关煜,等.中华内科杂志.;6(39):380-383.EPO促进红细胞生成，铁是红细胞合成主要原料。肾性贫血诊治进展第36页透析患者各种原因易造成铁缺乏网状内皮巨噬细胞CKD抑制网状内皮巨噬细胞释放铁，造成功能性缺铁转铁蛋白铁摄入不足肠道铁吸收减少转铁蛋白向骨髓运输铁能力下降1.TongEM,etal.;21(2):190-203.2.NurkoS.CleveClinJMed.;73(3):289-97.血液透析患者因为透析、重复采血等原因每年丢失3-5g铁1是普通人群10-20倍，造成绝对性缺铁2肾性贫血诊治进展第37页EPO缺乏影响铁吸收和利用EPO铁铁调素EPO相对或绝对不足造成肾性贫血发生，而EPO降低，炎性因子刺激，则会引发肝脏合成铁调素增多，最终造成铁吸收及利用障碍↑FasAg﹢细胞凋亡+－铁吸收↓－EPO产生FasAg:Fas抗原，Fas抗原是Ⅰ型跨膜糖蛋白，是一个肿瘤坏死因子受体超家庭组