绿叶制药研发国际化探索李又欣

绿叶制药研发的国际化探索2015年11月28日112美国注册经验汇报目录绿叶制药简介绿叶制药研发国际化探索1.2.创立发展产品影响力1994年10家下属公司员工4000人50多个中国前50强绿叶制药成立于1994年。秉承“专业技术服务于人类健康”的使命，致力于人类的健康事业。绿叶制药在烟台、芜湖、南京、北京、泸州等地设有生产基地目前有50多个上市产品，覆盖全国30个省市区，4000多家医院，并出口十多个国家和地区。已成为中国健康产业知名企业，是中国最具研发能力的药企之一,综合实力居中国医药行业前50强绿叶制药概况企业使命专业技术服务于人类健康核心价值观诚信合作创新卓越经营理念客户导向、高效运营、成就员工企业愿景：成为最受尊敬的全球领先制药企业战略目标：2020成为全球100强国际性专业制药公司：年销售>200亿￥至少一个自主创新药物在欧美上市绿叶文化与企业愿景中枢神经系统抗肿瘤心脑血管糖尿病骨科肝胆及消化系统产品主要治疗领域以研发为基础的专业制药公司创新能力研发领域研发投入研发体系拥有300余名专业研发人员，建立了与国际接轨的研发体系承担多项国家课题，与国内外研发机构及跨国企业广泛合作。扎实的研发能力和持续的研发投入为企业长期发展提供了驱动力和保障。每年将销售收入的8%投入自主研发，比例位列国内制药企业前列研发产品涉及新型制剂、天然药物和生物制剂等领域。在长效缓控释微球技术和脂质体技术等领域达到国际先进水平绿叶制药研发概况项目筛选与研发市场导向重大产品的缺陷未满足的临床需求临床、市场风险控制Oncology、CNS、metabolicdiseaseetcTaxolinjectionRisperdal-ConstaCDSforParkinson’sdiseaseTri-uptakeinhibitorfordepressionHightech—lessmarketcompetitorLowerclinicalrisk—highersuccessrate具有开发国内国际市场潜力NTE独特的研发战略长效和靶向制剂国家重点实验室国内唯一长效与靶向制剂国家重点实验室主要研究方向微球、微晶、脂质体、纳米制剂等长效和靶向给药系统和释药技术长效和靶向制剂高端辅料主要成就国际上唯一成功上市的紫杉醇脂质体制剂国内率先突破脂质体产业化技术自主知识产权的微球连续动态制备技术率先在国际上将长效制剂运用于神经退行性疾病的治疗注射用罗替戈汀微球已进入美国临床试验，是国内首个在发达国家进行临床试验的创新制剂绿叶关键技术平台和能力长效制剂研究平台辅料关键技术研究平台中试及产业化研究平台新化合物研究平台靶向制剂研究平台产业化关键技术及工艺过程控制国际注册与临床研究抗体药物研究平台CodeCMCPre-ClinicalINDPhaseIPhaseIIPhaseIIINDALY03006LY03002LY03001LY03003LY03004LY03005TS1001LY02001TS1002LY04008LY01609LY01610LY01611LY01612LY01007LY01005TS0904LY05006LY05007绿叶制药部分产品线中枢神经系统心脑血管肝胆消化系统抗肿瘤内分泌符合公司战略的治疗领域： CNS—快速成长的国内外市场研发战略 505(b)(2)NDA申报，控制成本和风险，加快国际化进程国际化高水平高质量研发体系： 国际化的人才队伍—8位国际制药界资深科学家,39位博士 高水平的国际科学顾问委员会,严格的质量管理体系市场战略 在中美建设符合FDA有关GMP和GLP要求的工厂，确保产品的质 量，建立战略合作伙伴符合公司发展国际开发战略12505(b)(1)505(b)(2)505(j)FDA注册申请分类分类申报途径定义NDA505(b)(1)anapplicationthatcontainsfullreportsofinvestigationsofsafetyandeffectiveness含有安全性和有效性全部研究报告的申请505(b)(2)anapplicationthatcontainsfullreportsofinvestigationsofsafetyandeffectivenessbutwhereatleastsomeoftheinformationrequiredforapprovalcomesfromstudiesnotconductedbyorfortheapplicantandforwhichtheapplicanthasnotobtainedarightofreference含有安全性和有效性全部研究报告的申请，但至少一些NDA获批所需的资料来自于非申请人开展的研究或申请人未获权引用这些信息ANDA505(j)anapplicationthatcontainsinformationtoshowthattheproposedproductisidenticalinactiveingredient,dosageform,strength,routeofadministration,labeling,quality,performancecharacteristics,andintendeduse,amongotherthings,toapreviouslyapprovedproduct含有信息说明拟开发的品种在活性成分、剂型、规格、给药途径、说明书、质量、性能特性和用途方面与已批准的药品等同的申请数据独立完成参考已上市产品数据13FDA注册申请分类14信息来源Publishedliterature公开发表的文献FDA’sfindingofsafetyandeffectivenessforanapproveddrugFDA已批准的药品的安全性和有效性发现适用范围Newchemicalentity(NCE)/newmolecularentity(NME)新分子实体Changestopreviouslyapproveddrugs改变已批准药品Dosageform剂型Strength规格Routeofadministration给药途径Substitutionofanactiveingredientinacombinationproduct替换复方制剂中的某个活性成分Formulation.制剂处方/配方（与已上市的参照药相比辅料的种类或用量不同，超出仿制药申请范围的药品）Dosingregimen.给药方案的改变Activeingredient.活性成分的改变（与已批上市的参照药含有相同的活性实体，但是不同的盐、酯、复合物、螯合物、络合物、外消旋物、对应异构体的药品的申请）Newmolecularentity新分子实体Combinationproduct.复方制剂Indication.新适应症Rx/OTCswitchOTC转化OTCmonographOTC专论Naturallyderivedorrecombinantactiveingredient天然衍生或重组活性成分Bioinequivalence生物不等效改变已批准药品FDA注册申请分类-505(b)(2)血脂康LY02405注射用利培酮缓释微球LY03004注射用罗替戈汀缓释微球LY03003盐酸安舒法辛缓释片LY03005产品I期II期III期新药申请（NDA）类别临床试验植物药505(b)(2)505(b)(2)505(b)(1)适应症植物药植物药植物药植物药高脂血症精神分裂症抑郁症帕金森病15另三个项目在IND或IND准备阶段4个产品在美国进行临床研究16临床GlennJTreisman,MDPhD约翰斯霍普金斯医院精神科EugeneMeyer教授JonathanE.Alpert,MD,PhD麻省总医院精神科付主任MaurizioFava,MD麻省总医院精神科执行付主任PeterLeWitt,MD亨利福特医疗集团神经科学研究所JonathanSeltzer,MD,Lankenau医院帕金森病和运动异常科主任LuanaPescoKoplowitzMD,PhDDuckFlats公司首席科学家产品开发RobertLanger,PhDFDA科学委员会成员，美国科学院、工程院和医学院院士注册ThomasLaughren,MD，麻省总医院注册中心主任，前FDACDER精神病学部主任PKJogaGobburu,PhD马里兰大学转化医学中心教授，前FDA定量药理学部主任GCPSteveGilbrate,PhDSGResearchInternationalCMCZiQianGu,PhD前FDACDERCMC审评员兼检查员GMPMikeHudson,PhD美国南方研究所高级工程师27年制药GMP建设与生产经验国际项目顾问团队17项目特点和优势IND审评期间的沟通和共识临床试验阶段的动态沟通美国注册经验1801Addyourtextshere01特点和优势02Pre-IND沟通交流03IND审评期间的沟通和共识04临床试验阶段的动态沟通精神分裂症患病率：约7‰的成年人患病，全球约有2400万人诺贝尔奖获得者约翰·纳什国际项目介绍-LY0300419+两周肌肉注射一次前三周需同时口服利培酮片两周肌肉注射一次不用同时服用片剂LY03004的特点和优势Risperdal®Consta®注射用利培酮微球绿叶提交Pre-IND会议申请FDA回复同意召开会议FDA对绿叶问题初步回复2012年7月30日2012年8月13日2012年9月12日2012年10月11日2012年10月15日2012年10月25日FDA发出书面会议纪要20LY03004案例Pre-IND沟通交流会前30天提交会议资料包Pre-INDMeeting会议绿叶提交的临床方案随机、开放、交叉、单次/多次给予25mgLY03004/Risperdal®Consta®相对生物利用度试验（BA）2012年10月11日2012年10月15日2012年10月25日FDA发出书面会议纪要FDA基于已提交资料，不认为二者生物等效，否认BA方案；认为需要设计随机、双盲、安慰剂对照的维持治疗试验。21LY03004案例Pre-IND沟通交流FDA对绿叶问题初步回复Pre-INDMeeting会议BasedonthereleasepropertiesandexpectedclinicalPKprofileofLY03004comparedtoRisperdalConsta,itappearsthatyouwouldnotbeabletodemonstratebioequivalencewithRisperdalConsta.Thus,youwillberequiredtoconductaplacebo-controlledefficacyandsafetystudy.Thismustbeaplacebo-controlledmaintenancestudy,becausetheproductwouldbeusedforthemaintenancetreatmentofschizophrenia.图2第5次给药后达稳态后总活性物质的血药浓度曲线(n=6)LY03004和Risperdal®Consta®比格犬BA试验结果图1多次给药血药浓度曲线(n=6)该数据在Pre-INDMeeting上现场提交22LY03004案例Pre-IND沟通交流达成共识23FDA同意绿叶进行LY03004和Risperdal®Consta®的25mg多次给药BA临床试验（MD）。若PK结果显示二者在达稳态后生物等效，则可不必进行随机、双盲、安慰剂对照的维持治疗试验。DependingontheresultsfromthePKstudies,thesponsormayormaynotberequiredtoconductaplacebo-controlledefficacyandsafetystudy.2012年10月15日2012年10月25日FDA发出书面会议纪要Pre-INDMeeting面对面会议图1MD临床试验PK图图2MD临床试验稳态PK图24LY03004案例临床试验阶段的动态沟通统计分析的结果表明，90%置信区间的Css-max几何平均比例是89.07%-117.57%，总活性物质AUCss-tau是81.88%-108.10%。两种治疗药以Css-min和FI%来看是可比的。25LY03004案例临床试验阶段的动态沟通参数治疗药例数几何平均数(CV%)几何平均数比例(试验药:对照药)90%置信区间(%)(试验药：对照药)最低最高Css-max(ng/mL)试验药5124.71(5.79)102.3389.07117.57对照药4724.15(6.03)AUCss-tau

(天*ng/mL)试验药51230.19(5.80)94.0881.88108.1026PKsimulationofactivemoietyplasmaconcentration-timeprofilesswitchingpatientsfromoralRISPERDAL®at2mgtoLY03004(B)oralRISPERDAL®at2mgsupplementduringthefirst21daysafterthe1stinjectionofRISPERDAL®CONSTA®at25mgTypeC会议：2015年9月10日召开FDA认为当前已完成的由108名病人参与的关键性临床实验足以支持该新药的申请,不需要再进行任何临床试验。至少节省4千万美元的费用、2年时间！27TheAgencyindicatedthatBEstudycanbeusedtosupporta505b(2)submissionwithoutadditionalclinicaltrials.28商业价值(各投资银行预测年销售）：MerrillLynch: US$300~500mn UBS: US$250~400mnCreditSuisse: US$270~520mn Citi(只含美国市场): US$140~280mnFirstmonthSecondmonthThirdmonthFourthmonth1234123412341234LY03004RisperdalConstaInvegaSustennaInvegaTrinzaAbilifyMaintenaAristadaZeprexacombineoraltabletsforfirst3weeksInitiationdosingwithonedoseonday1andanotherdoseoneweeklater,anddifferencebetweeninitiationdoseandmaintenancedoseNeedtotakeSustennawithcomplicateddosageadjustmentsfor4monthscombineoraltabletsforfirst2weekscombineoraltabletsforfirst3weeksDifficult-to-treatmetabolicdisorders,continuousobservationatleast3hoursafterdosing,differencebetweeninitiationdoseandmaintenancedoseLY03004istheonlylong-actinganti-schizophreniadrugwithoutdosageadjustments 注射用罗替戈汀缓释微球临床研究中国首个在发达国家开展临床研究的注射用微球制剂首个有可能实现持续多巴胺能刺激（CDS）治疗帕金森病的新制剂，解决临床治疗帕金森病悬而未决的问题。 注射用罗替戈汀缓释微球临床研究1998年Chase首次提出持续性多巴胺能刺激(continuousdopaminergicstimulation,CDS)的理念CDS是针对帕金森病患者的运动失调等并发症非常理想的治疗策略，能有效减少或推迟运动并发症的发生大量临床前及临床研究数据支持持续性多巴胺能刺激的PD治疗概念有效维持并/或恢复持续性多巴胺能刺激，是当前开发研制治疗PD的药物研发方向研究开发背景—持续性多巴胺能刺激（CDS）临床研究显示药物在体内持续缓慢释放达1周以上。多次给药研究显示非常平稳的药时曲线 注射用罗替戈汀缓释微球临床研究良好的线性剂量关系 注射用罗替戈汀缓释微球临床研究美国临床：已完成PK临床试验;计划12月与FDA召开会议讨论Pivotal临床方案；2016年开始Pivotal临床试验；预计2017年完成全部临床研究，年底提交NDA。国内临床：2012年3月30日获临床批件；已完成一期临床试验；开始二期研究计划 注射用罗替戈汀缓释微球临床研究1.1类抗抑郁药全新机制