抗血小板药物治疗进展

抗血小板药物治疗进展XXX2020.0916目录01抗血小板药物作用机制02抗血小板治疗发展历程03CHANCE研究解读

VSPOINT研究解读04平衡风险和获益的精准防治策略抗血小板药物作用机制1977年，发表于美国的《Stroke》的AITIA研究首次证明阿司匹林可以预防卒中复发两组患者随机化后的6个月的临川结果AspilinPlaceboUnfavorableoutcomeDeath-CerebralInfarction02Death-Cardiovascular14Death-IntracerebralHemorrhage1Non-FatalCerebralInfarction40RetinalInfarction10ExcessiveRatioofTIAs820FavorableOutcome6343LessthanSixMonthsFollow-up1013Total8890安慰机组TIA比率远远高于阿司匹林组（20VS8）FieldWS,etal.stroke.1977.8(3).301.314抗血小板治疗发展历程

10项研究的荟萃分析显示阿司匹林仅预防13%的血管事件，对缺血性脑血管疾病仅有中等保护作用RRR：8.7%P=0.043前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/dCAPRIE研究CAPRIE研究：平均随访1.9年，使用氯吡格雷VS阿司匹林显著降低缺血性卒中患者的心血管事件发生风险1.AlgriA,vanGijnJ.JNeurosurgPsychiatr.1996;60:197-1992.CAPRIESteeringCommitee.Lancet.1996;348(9038):1329-1339抗血小板治疗发展历程---单药治疗阿司匹林其它抗板药物＋MATCH(2004)PRoFESS(2008)SPS3(2011)不增加疗效却增加严重出血事件26%-42%TheadditionofaspirintoclopidogrelincreasesriskofhemorrhageandisnotrecommendedforroutinesecondarypreventionafterischemicstrokeorTIA(ClassIII;LevelofEvidenceA).阿司匹林联合其它抗血小板治疗可增加出血风险，故临床不推荐使用（A级推荐，2011年美国指南）阿司匹林联合其它抗血小板药物治疗一度成为国际指南禁区Lancet2004;364:331-37;NEnglJMed2008;359:1238-51;NEnglJMed2011;365:993-1003;Stroke2011;42:227-276;抗血小板治疗发展历程---联合治疗MATCH18monthsCARESS7daysHARISMA28monthsFASTER90daysCLAIR7daysSPS33/4yearsCHANCE21daysPOINT90days缺血性脑卒中/TIA联合血小板治疗历程抗血小板治疗发展历程20042005200620092007201020132018CHANCE研究CHANCE研究-中国卒中临床研究赶超世界的机会CHANCE研究设计研究目的：对发病24h内的轻型卒中患者（NIHSS≤3）和中高危TIA患者（ABCD2≥4），对比氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单药治疗在降低90天内新发卒中事件的差异；研究设计：多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照；主要终点：90天新发卒中（缺血性/出血性）风险。CHANCE方案

发病24小时内

小剂量阿司匹林联合氯吡格雷（首剂300mg，维持75mg）

短程21天AmHeartJ.2010；160：380-386e381N=5170CHANCE研究结果NEnglJMed.2013;369:11-19“CHANCE方案”早期干预可使轻型卒中/中高危TIA患者复发风险相对下降32%，且不增加出血CHANCE研究结果Circulation2013;128:1656-66Neurology2015；85：573-579不出现氯吡格雷停药后的“反跳”现象，还可使90天复残疾程度相对降低31%双抗治疗21天，其临床获益可长达1年90天残疾程度相对降低31%轻型卒中和TIA是可以治疗的急症

与单用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg负荷剂量联合阿司匹林可显著降低卒中再发风险

氯吡格雷联合阿司匹林未增加出血风险提示急性TIA和轻型卒中可采取更积极的干预措施，但仍需更多临床试验来证实CHANCE研究结论指南新推荐：轻型卒中或TIA联合抗血小板治疗指南建议2014中国《缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》发病在24h内具有脑卒中高复发风险（ABCD2≥4）的急性非心源性性TIA或轻型缺血性脑卒中患者，应尽早给与阿司匹林联合氯吡格雷治疗21d，但应严密观察出血风险，此后可当阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药2016中国《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》发病在24h内的非心源性HR-NICE患者，应尽早给与氯吡格雷联合阿司匹林治疗2d（氯吡格雷首日负荷量300mg），随后氯吡格雷单药治疗（75mg/d)，总疗程为90d。2014AHA/ASA《卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》缺血性小卒中/TIA患者发病24h内，可启动阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，持续用药21d（IIB级推荐，B级证据2018AHA/ASA《急性缺血性卒中早期管理指南》对于轻型卒中卒中患者，在发病24d内启动双联抗血小板治疗（阿司匹林和氯吡格雷）并持续21d，有益于降低90d内的卒中复发（IIa级推荐）2018加拿大《卒中最佳实践建议：急性卒中管理》对于非常高风险的短暂性脑缺血发作非心源性轻微卒中患者，氯吡格雷和ASA的联合用药应持续21-30d，然后进行单联抗血小板治疗（如ASA或氯吡格雷单独用药），治疗开始时，应给与300mg氯吡格雷（基于CHANCE）至600mg（基于POINT）和160mgASA的最小负荷剂量2018中国《急性缺血性卒中诊治指南》对于为接受静脉溶栓治疗的轻型卒中患者（NIHSS评分≤3），在发病24h内应尽早启动双重抗血小板治疗（阿司匹林和氯吡格雷）并维持21d，有益于降低发病90d内的卒中复发风险，但应密切观察出血风险2019中国《中国脑血管病临床管理解读》对于轻型卒中和高危TIA患者，在发病21h内启动双重抗血小板治疗（阿司匹林100mg，联合氯吡格雷每日75mg（负荷剂量300mg）），并持续21d，后可改成氯吡格雷75mg，能显著降低90天的卒中复发CHANCE影响POINT研究设计研究目的：在发病12h内的急性轻型卒中患者（NIHSS≤3）和TIA患者（ABCD2≥4）中，对比氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单药治疗在降低90天内新发卒中事件的差异，以及评价两组治疗安全性的差异研究设计：前瞻性、多中心、随机、双盲研究；主要终点：90天新发缺血性血管事件（缺血性卒中、心肌梗死、缺血性血管病变死亡）Platelet-OrientedInhibitioninNewTIAandMinorIschemicStroke(POINT)Trial

N=4881POINT方案

发病12小时内

阿司匹林（50-325mg）联合氯吡格雷（首剂600mg，维持75mg）

90天JohnstonSC,etal.INTJStroke.2013,8(6):479-483POINT研究结果“POINT方案”显著降低90天的新发缺血性血管事件25%90天联合双抗降低缺血性卒中复发率（6.3%VS4.6%）和所有卒中事件发生率（6.4%VS4.8%）NEnglJMed.2018May16POINT研究结果“POINT方案”增加90天的主要出血风险主要安全终点：主要出血（包括有症状性的颅内出血、导致视力丧失的眼内出血、输注2单位或更多单位的红细胞或等量的全血、住院或现有住院的延长、或因出血导致死亡）NEnglJMed.2018May16132%POINT研究结果NEnglJMed.2018May16132%“POINT方案”未显著增加缺血性卒中和症状内颅内出血CHANCE研究与POINT研究对比132%CHANCEPOINT研究设计随机双盲安慰剂对照试验天坛医院牵头，中国114家分中心随机、双盲、安慰剂对照试验美国国立卫生研究院（NIH）发起，全球150家分中心纳入人群轻型卒中患者（NIHSS≤3）或TIA（ABCD2≥4）发病24h内，全部中国人群，入组5170例轻型卒中患者（NIHSS≤3）或TIA（ABCD2≥4）发病12h内，主要为欧美人群，入组4881例研究分组氯吡格雷+阿司匹林VS安慰剂+阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林VS安慰剂+阿司匹林双抗方案首次剂量：氯吡格雷300mg+阿司匹林75-300mg；2-21天双抗：氯吡格雷75mg+阿司匹林75mg；22-90天：氯吡格雷75mg；首次剂量：氯吡格雷600mg+阿司匹林50-325mg；2-90天双抗：氯吡格雷75mg+阿司匹林50-325mg；单抗方案首次剂量：阿司匹林75-300mg2-90天单抗：阿司匹林75mg首次剂量：阿司匹林50-320mg2-90天单抗：阿司匹林50-325mg主要终点90天任何新发卒中（缺血性或出血性），双抗优于单抗90天内新发缺血性血管事件（缺血性卒中，心肌梗死、缺血性血管病变死亡），双抗优于单抗安全性终点中重度出血事件（GUSTO定义）双抗不增加出血事件主要出血（ISTH和PRoFESS定义）双抗增加主要出血事件，未显著增加出血性卒中和症状性颅内出血POINT国际评价132%✱“POINT（欧美）结果和CHANCE（中国）结果不同。✱

欧美POINT方案中重度出血是中国CHANCE的三倍,POINT出血风险增加的原因更大的可能是联合治疗的疗程以及亚裔或非亚裔人群氯吡格雷药物基因代谢的差异。✱

医生们应该记住什么？双抗治疗应该在前三周（中国方案）....JamesC.Grotta教授专题评论CHANCE最新亚组分析132%CYP2C19LoFA携带者并ESSEN≥3联合抗血小板临床疗效差结果表明，在CYP2C19失功基因携带人群中，如ESSEN评分≥3分，氯吡格雷联合阿司匹林治疗相比阿司匹林单药可显著降低90天卒中复发及复合血管事件。AnnNeurol.2019.June25CHANCE最新亚组分析132%CYP2C19在氯吡格雷代谢过程中发挥重要作用CHANCE“现象”132%CYP2C19变异是重要的原因之一氯吡格雷在人体内需要经过肝脏CYP2C19酶转化后发挥药效CHANCE药物基因亚组研究132%数据来源基因变异种族/国家无有CHANCE研究41.2%58.8%中国Datafromxu,Y.38.2%61.8%中国DatafromKim.H.S37.4%62.6%韩国DatafromMagashima,Z26.0%74.0%日本CURE研究67.0%33.0%欧美（Canada，UK，US，France，German，Etc）ACTIVE.A研究67.8%32.2%CHARICMA研究64.3%35.7%FAST.MA研究71.7%28.3%

中国人群中有58.8%携带CYP2C19Lof位点；

采用药物基因组学方法对CHANCE研究人群回顾性分析，发现不携带CYP2C19功能缺陷基因患者中应用CHANCE新技术可使复发风险进一步降低至6.7%。JAMA.2016,316(1):70-78王拥军、孟霞CSA&TISC专题报告平衡风险和获益的精准防治策略携带1个功能缺失的等位基因携带2个功能缺失的等位基因RR：1.79；95%CI；1.45-2.22RR：2.25；95%CI；1.93-3.30

发现CYP2C19异常代谢者与药物治疗效果存在“量效“关系，携带功能缺失等位基因数量增加，卒中复发风险显著增加。79%152%CirculationCi