四环素类与氯霉素课件

四环素类与氯霉素

四环素类及氯霉素是广谱抗生素，对G+、G-菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、放线菌有抑制作用，间接抑制阿米巴原虫。天然四环素类耐药株较多，应用较少。

一、四环素类（Tetracyclines）

基本结构：1.氢化骈四苯（四个环，故名）2.不同品种为环上5、6、7位上取代基团不同

(一)分类

天然四环素类

每天给药次数

四环素（tetracycline）4次/d

土霉素（terramycin）

4次/d

金霉素（aureomycin）

外用

地美环素（demeclocycline，去甲金霉素）

4次/d

半合成四环素

多西环素（doxycycline，强力霉素）

1~2次/d

米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）

2次/d

美他环素（metacycline，甲烯土霉素）

2次/d1.抗菌谱（广谱）敏感：G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆四体：支、衣、立克次体、螺旋体某些原虫：阿米巴无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性：米诺环素>多西环素>地美环素、美他环素>四环素>土环素，四环素类为快速抑菌药2.抗菌机制：抑制蛋白质合成（为主）

(1)抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。

(2)细胞膜通透性增加3.耐药性：天然四环素耐药株较多，特别是G+球葡、肠道菌

(1)天然四环素有完全交叉耐药性

(2)天然与半合成四环素有部分交叉，如四环素耐药株对米诺环素、美他环素仍敏感。(三)药动学1、吸收:天然四环素类吸收好，但不完全

(1)每次>0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。(2)金属离子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在肠道与其络合，减少其吸收，不与抗酸药、奶制品及铁制剂合用。

2、分布：均匀，四环素Vd=1.5L/kg。易沉淀于骨和牙组织、进入胎儿循环和乳汁、不易进入脑脊液，仅为血浓度10～25%，脑膜炎时，必须静滴以提高血浓度（25～50%血浓）

3、代谢、排泄：部分肝代谢，55%原型肾排，胆汁浓度高。(四)临床应用

1.四体感染

(1)立克次体：斑疹伤寒、恙虫病

(2)衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼

(3)支原体：支原体肺炎、盆腔炎

(4)螺旋体：回归热2.细菌性感染

G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大肠杆、衣原体）、胆道混合感染

G+菌：不及青霉素;痤疮有效，0.25～0.5/d，一月

阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）(五)不良反应

1.胃肠道反应

刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻。

2.二重感染

敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖引起。

(1)真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等

(2)假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死

处理：停药；抗菌真菌病：制霉菌素、二性霉素等；难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑等3.对骨、牙齿生长的影响发育不全（畸形、龋齿）；沉积于骨、牙，与Ca2+结合发育障碍；变黄禁用于妊娠４月以上的妇女、8岁以内的儿童4.肝、肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇5.过敏反应药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎6.维生素缺乏制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血(六)半合成四环素（多西环素、米诺环素、美他环素）特点（与天然者比较）1.抗菌作用强，且对天然类耐药者仍敏感。2.应用敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好。3.口服吸收基本不受食物及金属离子影响。4.t1/2长，多西为20h，米诺为14h。不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300~400mg/d时易发生）。二、氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）

为左旋光学活性；合霉素为消旋，已停用(一)抗菌作用1、抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）G+菌:不及青霉素、头孢菌素G-菌:大多肠杆菌科高度敏感，伤寒、副伤寒-首选。其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感-但非首选四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效。2、抗菌机制：抑制蛋白质合成与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。因其作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用，不合用。3、耐药性机制：细菌产生乙酰转移酶灭活氯霉素而产生耐药。(二)药动学吸收：口服吸收迅速、完全，维持6～8h，4次/d。分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的35～65%，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。氯霉素口服易吸收；分布广泛，易于进入脑脊液、眼组织和发炎化脓组织，60%药物与血浆蛋白结合；在肝内代谢，由肾排泄，尿中浓度高。(三)临床应用

1.伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）。

2.G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染。

3.立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼。

4.眼内炎及全眼球炎（穿透力强）。(四)不良反应

本品毒性大，严格控制使用

1.抑制骨髓造血机能

(1)可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红细胞），与剂量和疗程有关。可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关。

(2)再障—与剂量和疗程无关，少见，但死亡率可达50%。可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。

2.灰婴综合征

新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善，氯霉素蓄积，呼吸、循环衰竭，BP下降，苍白。出现症状后约40%患者在2～3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。

3.其他

(1)二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏

(2)过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿

(3)神经系