第4章 细胞因子课件

第4章细胞因子cytokine第4章细胞因子

定义：细胞因子(Cytokine,CK)是由机体多种细胞经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。第4章细胞因子一、细胞因子的分类1、按产生细胞分类：单核因子、淋巴因子及其他细胞产生的细胞因子

2、按功能分类第1节概述第4章细胞因子

应用基因工程技术从工程细胞(大肠杆菌、酵母菌等)产生重组细胞因子。大肠杆菌细胞因子基因大肠杆菌表达纯化细胞因子（产品）第4章细胞因子白细胞介素（Interleukin）IL-1、IL-2、……IL-18干扰素（Interferon）IFN-

、IFN-、IFN-肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor）TNF-、TNF-集落刺激因子（Colony-stimulatingfactor）M-CSF、G-CSF转化生长因子（Transforminggrowthfactor）TGF-趋化因子（Chemokine）IL-8、GROs、MCP-1生长因子（Growthfactor）EGF、FGF、IGF、PDGF以生物学作用进行划分的分类第4章细胞因子二、细胞因子的共同特点理化特性：是低分子量（15~30kD）的蛋白或糖蛋白；且多数以单体形式存在，少数以双体或三聚体形式存在分泌特点：多源性、自限性第4章细胞因子第4章细胞因子细胞因子的产生第4章细胞因子

IL-2IFN-TNF-细胞因子的同源性与多源性IFN-

T细胞T细胞NK细胞第4章细胞因子第4章细胞因子三、生物学作用特点作用方式：

1、发挥作用以非特异方式，包括旁分泌、自分泌或内分泌三种方式

2、通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用第4章细胞因子作用于分泌细胞自身自分泌autocrine作用于相邻细胞旁分泌paracrine血液循环远距离作用内分泌endocrine第4章细胞因子第4章细胞因子生物学作用的多样性介导和调节免疫应答参与炎症反应促进细胞增殖、分化刺激造血促进组织修复第4章细胞因子介导天然免疫，参与抗感染和抗肿瘤IFN可抑制病毒复制调节T、B细胞活化、增殖和分化IL-1/2/4/5/6/7/12等CK增强免疫功能IL-4/10/13、TGF-

等CK抑制免疫功能调节炎症反应IL-1/8和TNF等具有趋化作用IL-1参与发热反应第4章细胞因子刺激造血细胞增埴分化SCF/IL-3作用于早期造血干细胞GM、G、M-CSF等作用于晚期干细胞EPO作用于红系干细胞对肿瘤细胞的细胞毒作用TNF、IL-1可直接抑瘤和杀伤肿瘤IL-2/12等可增强巨噬细胞等的杀瘤效应参与超敏反应和自身免疫病IL-4诱导IgE的产生TNF、IL-1、IL-6等参与自身免疫疾病第4章细胞因子多效性：一种细胞因子作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应生物学作用的复杂性第4章细胞因子拮抗性：一种细胞因子抑制其他细胞因子的功能协同性：一种细胞因子增强其他细胞因子的功能双向性：适量的CK具有生理性调节作用，过量CK则损害机体第4章细胞因子IL-4Th细胞肥大细胞Th细胞B细胞细胞因子的多效性第4章细胞因子Th细胞B细胞细胞因子的重叠性IL-2IL-4IL-5第4章细胞因子Th细胞B细胞细胞因子的协同性IL-4IL-5第4章细胞因子Th2细胞B细胞细胞因子的拮抗性Th1细胞IL-4IFN-

第4章细胞因子细胞因子的网络性

网络性：众多细胞因子可相互诱生、生物学作用相互促进或相互抑制，形成十分复杂的、开放式的细胞因子调节网络第4章细胞因子细胞因子的网络性IL-3、IL-5、IL-4、IL-6、GM-CSFTNFTGFIL-1IFNIL-1IFNTNFIL-1TGFIFNIL2IL-4IFNIL2IL-4IL-5IL-6TNFIFNIL-1TGFTNFIL-1IFNIL-5GM-CSFG-CSFM-GSFTNFTNFIL-1TGFIL-1IL-6GM-CSFG-CSFM-GSFIL-1IL-6IL-1IL-6GM-CSFG-CSFM-GSFIFN内皮细胞成纤维细胞TB第4章细胞因子Th1-Th2分泌细胞因子的相互调节及其效应B细胞IgG2aTc细胞活化巨噬细胞活化B细胞IgM，IgG1，IgA，IgE肥大细胞生长嗜酸性粒细胞生长与分化B细胞，巨噬细胞Th2细胞，肥大细胞IL-12IL-4IL-10IFN-gTh1IFN-gIL-12IL-4,IL-110,IL-13IL-2IFN-gIL-2IFN-gTNF-bIL-12IL-3IL-4Th2IL-10IL-5IL-4IL-5IL-6IL-13第4章细胞因子TH1MjIL-4骨髓基质细胞IL-1IL-6IL-7SCF

造血干细胞IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF单核细胞TH2B中性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1IL-8TNF-aIL-1TNF-aIL-10IL-4IL-4IL-6IL-10IL-13IL-4TGF-bIL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-bIL-4IL-4内皮细胞IL-4TcIL-4IL-2IFN-gIL-10IL-13IL-4NK1+T

NK细胞IFN-gIL-2IL-2IFN-gIL-2IL-2IL-12G-CMFIFN-gGM-CSFIL-12IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGFM-CSFGM-CSF内皮细胞纤维母细胞下丘脑IL-1TNF-aM-CSFGM-CSFIL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4第4章细胞因子第4章细胞因子B细胞分泌的细胞因子及其免疫调节作用作用细胞及效应促进抑制早期B细胞增殖分化IL-4、IL-13、TNF、TGF-β成熟B细胞增殖分化IL2、4、10、13，TNF、LTIL-8、14，TGFβB细胞凋亡IL-4IL-10、G-CSFB细胞趋化IL-2、4，IFN-γ、TNFIL-10Mφ、DCIL-6、IFN-γ、TNF、GM-CSFIL-4、10，TGF-βTIL-1α,β、TNF、GM-CSFNKIL-2、12、IFN-α、γTGF-β第4章细胞因子三、细胞因子表达与功能的调节

调节CK表达与活性的因素神经内分泌调节细胞因子间的调节：相互诱生、相互间的正负调节及自身调节内外源性调节因子第4章细胞因子CK生物合成的调节机制转录水平的调节翻译水平的调节翻译后水平的调节分子水平的调节第4章细胞因子CK生物学活性的调节机制CK受体的调节：调节自身受体表达、诱导或抑制其他CK受体表达可溶性CK受体的调节天然CK抑制物的调节抗CK自身抗体的调节第4章细胞因子第2节细胞因子的受体第4章细胞因子细胞因子受体的结构跨膜蛋白

胞外区识别结合CK

跨膜区

胞浆区启动信号转导第4章细胞因子CKR家族分类：造血因子受体超家族（I型）IFN受体家族（II型）TNF受体超家族（III型）免疫球蛋白超家族成员（IV型）趋化因子受体家族第4章细胞因子造血因子受体超家族（I型）第4章细胞因子干扰素受体家族第4章细胞因子TNF受体家族CD40第4章细胞因子免疫球蛋白家族第4章细胞因子趋化因子受体家族第4章细胞因子第4章细胞因子

多亚单位受体

Ⅰ型细胞因子受体多属多亚单位包括：细胞因子结合亚单位（特异性）细胞信号转导亚单位第4章细胞因子CK受体的组成及公有链组成：单链、双链、多链

若干CKR均有的肽链称公有链，与信号转导有关。与配体特异性结合的链成为私有链。共用CK受体如：IL-2、4、7、9、15R的共同γ链

第4章细胞因子第4章细胞因子可溶性CKR生物学功能是CK的转运蛋白调节CK的生物学活性：与mCKR竞争性结合CK、清除mCKR、与mCK结合介导反向信号的生物学效应检测sCKR水平以诊断和监控某些疾病第4章细胞因子第4章细胞因子第3节细胞因子的生物学活性第4章细胞因子（一）参与免疫应答和免疫调节在识别阶段：IFN诱导APC表达MHCII类分子，IL-10发挥负性调节在增殖阶段：IL-2、IL-4、IL-5和IL-6刺激T、B细胞活化、增殖、分化，TGF-

发挥负性调节第4章细胞因子在效应阶段：IFN-γ、TNF-

、IL-1、GM-CSF激活单核-巨噬细胞杀灭微生物；IFN-γ、IL-2激活、增强NK和CTL细胞的细胞毒性作用；而TGF-β可抑制巨噬细胞的激活和CTL细胞成熟。在免疫应答过程中：通过众多CK互相刺激、彼此制约而进行调节第4章细胞因子第4章细胞因子第4章细胞因子抗细菌作用：主要由巨噬细胞分泌的细胞因子如TNF-

、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和趋化因子等协同作用，表现为抗细菌感染作用第4章细胞因子抗病毒作用IFN-α、IFN-β激活NK细胞使之杀伤病毒感染细胞IFN-

刺激病毒感染细胞表达MHC-I分子，促进CTL杀伤病毒感染细胞MIP-1α、MIP-1β具有抗HIV感染的活性第4章细胞因子第4章细胞因子（二）刺激造血：机体不断从骨髓造血干细胞（HSC）补充被消耗的血细胞CSF刺激骨髓生成各类髓样细胞EPO刺激红细胞前体细胞成熟IL-7刺激前T细胞的生长和分化IL-6、IL-11、TPO刺激骨髓巨核细胞的分化、成熟和血小板的产生第4章细胞因子第4章细胞因子促进血管的生成CXC趋化因子和成纤维细胞生长因子可促进血管的新生第4章细胞因子第4节细胞因子与某些病理过程的关系细胞因子与炎症细胞因子与肿瘤细胞因子与移植排斥反应细胞因子与自身免疫病细胞因子与超敏反应细胞因子与免疫缺陷病第4章细胞因子第4章细胞因子第5节细胞因子各论第4章细胞因子细胞因子的种类白细胞介素（IL）干扰素（IFN）肿瘤坏死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）生长因子（GF）趋化因子（chemokine)第4章细胞因子白细胞介素（IL）定义：由白细胞或其他细胞产生的，介导白细胞或免疫细胞间相互作用，传递免疫信息的细胞因子统称调节细胞生长与分化，促进免疫应答，介导炎症反应等，目前已有29种第4章细胞因子第4章细胞因子1.刺激T细胞活化2.刺激B细胞增殖与抗体分泌3.诱导肝脏急性期应答4.诱导吞噬细胞活化5.引起炎症及发热6.刺激造血细胞再生IL-1的主要功能Mj巨噬细胞IL-1第4章细胞因子活化的Th1细胞NK细胞IL-2IL-2的免疫生物学效应B细胞活化T细胞NK细胞巨噬细胞促进细胞增殖、分化，促进Ig合成促进增殖、产生淋巴因子活化，形成LAK抑制细胞毒性，促进IL-1分泌第4章细胞因子干扰素（IFN）定义：是由病毒或干扰素诱生剂刺激白细胞、T淋巴细胞、NK细胞等细胞分泌和产生的一种能干扰病毒感染和复制的糖蛋白。分类：IFN-

和IFN-合称I型干扰素；IFN-称II型干扰素。第4章细胞因子I型(IFN,IFN)II型(IFN)

主要产生细胞成纤维细胞和白细胞活化T，NK

主要诱生剂病毒Ag，促分裂原对热稳定性稳定不稳定对酸碱稳定性稳定不稳定生物学作用抗病毒，抗肿瘤免疫调节作用免疫调节作用(弱)抗病毒，抗肿瘤(弱)第4章细胞因子Ⅰ型干扰素(IFN-,IFN-)的抗病毒作用病毒病毒感染细胞感染IFN-,IFN-使正常细胞产生抗病毒作用第4章细胞因子IFN-α的抗病毒作用病毒病毒复制抑制病毒复制信号转导IFN-aIFN-诱导蛋白诱导刺激胞核胞核第4章细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）定义：在体内外直接杀死肿瘤细胞的，能使肿瘤发生出血坏死的物质。肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）已有18种。第4章细胞因子IL-2IL-4g-IFN增加细胞因子IL-2、IL-4、IFN-γ、CSF的产生水平，上调IL-2受体的表达。TNF-a骨髓诱导B细胞分化，增高抗体产生数量增加前列腺素和细胞因子IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF的产生水平。趋化并活化中性粒细胞体内刺激产生CSF

增强造血功能TNF-α的生物学活性B细胞中性粒细胞Mj巨噬细胞T细胞第4章细胞因子大剂量注射TNF

导致恶液质的小鼠模型第4章细胞因子集落刺激因子（CSF）定义：指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。分类：IL-3、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO和SCF等第4章细胞因子第4章细胞因子趋化性细胞因子：对单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化和激活作用的细胞因子。根据半胱氨酸的位置、排列方式和数量，将趋化因子分为四个亚家族第4章细胞因子趋化因子引起的细胞形态的改变第4章细胞因子生长因子（GF）：具有刺激细胞生长作用的细胞因子。包括转化生长因子（TGF-

）、神经生长因子（NGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等。第4章细胞因子第6节细胞因子与临床用于疾病的诊断、预后判断、治疗效果及病情监控用于疾病的治疗用于疾病的预防第4章细胞因子已批准上市的基因重组细胞因子药物名称适应症IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDSIFNγ慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎G-CSF自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生障碍性贫血GM-CSF自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、AIDS、再生障碍性贫血Epo慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血IL-2癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IFNβ多发性硬化症IL-11放化疗所致血小板减少症干细胞因子(SCF)与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植EGF外用药治疗烧伤、溃疡bFGF外用药治疗烧伤、外周神经炎第4章细胞因子正进行临床试验的基因重组细胞因子药物细胞因子名称适应症公司IL-10炎症,银屑病,Crohn’s病,类风湿关节炎Immunex，Schering-PloughIL-12肿瘤，HIV感染，I型变态反应GITpo血小板减少症GI，沈阳三生TNF

变异体肿瘤国内多家企业Flt3/flk3Ligand(FL)肿瘤ImmunexMyeloidProgenitorInhibitoryFactor-1(MPIF-1)肿瘤大剂量化疗HGSTGF-

慢性皮肤溃疡，多发性硬化症GenzymeKeratinoc