糖尿病机理专题知识讲座

糖尿病机理专题知识讲座糖尿病机理专题知识讲座第1页病理生理学机制演变

从“三重奏”到“恶兆八重奏”糖尿病机理专题知识讲座第2页T2DM病理生理机制最初为肝糖生成增加肌肉葡萄糖摄取降低引发胰岛素抵抗胰岛β细胞功效受损DeFronzo教授认为除了这三个方面外,还有更多组织器官参加了糖尿病病理生理过程三重奏糖尿病机理专题知识讲座第3页不协调四重奏——脂代谢紊乱脂肪组织也存在胰岛素抵抗,使脂肪细胞脂解作用增强,游离脂肪酸（FFA）释放入血增多,成为T2DM第4种病理生理机制FFA增加在2型糖尿病发病机制中居于关键地位,它能够引发β细胞胰岛素分泌缺点增加肝糖输出降低肌肉组织对葡萄糖摄取糖尿病机理专题知识讲座第4页精粹五重奏——肠促胰素（GLP-1）作用减弱肠促胰岛素效应减弱

IGT及T2DM患者餐后

GLP-1分泌降低糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平升高使得GLP-1类似物应运而生糖尿病机理专题知识讲座第5页尖锐参差六重奏

割裂七重奏胰岛α细胞分泌胰高血糖素增多

2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会造成基础肝糖输出增加肾小管对葡萄糖重吸收增加肾小管对葡萄糖重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)相关,而2型糖尿病患者SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加糖尿病机理专题知识讲座第6页中枢神经递质功效障碍下丘脑对血糖调控紊乱下丘脑在调整能量摄入和饮食行为中发挥着主要作用。研究显示,与身材较瘦人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核和腹正中核抑制显著减弱,而且到达最大抑制时间显著延迟。糖尿病机理专题知识讲座第7页DeFronzo教授将全部这些影响2型糖尿病高血糖形成原因称为糖尿病生理病理“恶兆八重奏”“八重奏”深入揭示了2型糖尿病病理生理复杂性,为临床用药带来了新思索糖尿病机理专题知识讲座第8页T2DM治疗现实状况——血糖控制不理想T2DM以胰岛素抵抗及β细胞功效缺点为特征,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损(IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病,最终造成各种并发症。β细胞功效在病程中逐步衰退,但初始衰退远早于预期。有研究发觉,处于IGT阶段患者,β细胞功效丧失已高达80%。糖尿病机理专题知识讲座第9页T2DM治疗现实状况——血糖控制不理想盖德(Gaede)等研究发觉,仅有15%患者到达糖化血红蛋白(HbA1c)<6.5%控制目标UKPDS研究随访6年后发觉,现有治疗(包含胰岛素、格列本脲、二甲双胍等单药治疗)未能改变T2DM自然病程年发表在《新英格兰医学杂志》上ADOPT研究显示,罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗5年累计失败率分别为15%、21%和34%现行T2DM治疗策略对血糖控制总体效果不理想。糖尿病机理专题知识讲座第10页

T2DM自然病程及现行治疗方案

糖尿病机理专题知识讲座第11页T2DM血糖控制不理想原因现行方案保守,遵照“阶梯式”标准,血糖长久控制不佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时,β细胞功效已严重衰退未实现个体化治疗处方降糖药保守,缺乏可阻断β细胞功效衰竭新药胰岛素作为治疗最终伎俩,忽略早期胰岛素治疗可使患者尽快到达良好血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,个别恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛β细胞功效,并延缓并发症发生。糖尿病机理专题知识讲座第12页T2DM治疗应该遵照标准基于T2DM生理病理“八重奏”,DeFronzo教授认为需用各种药品联合纠正T2DM各种病理生理缺点对T2DM治疗应该基于已知病因,而不只是简单降低HbA1c必须在T2DM自然病程早期给予干预,阻止β细胞功效衰竭糖尿病机理专题知识讲座第13页T2DM治疗新模式

糖尿病机理专题知识讲座第14页基于病理生理机制治疗模式:生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+GLP-1类似物二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用,GLP-1类似物和吡格列酮能够保护β细胞功效,二甲双胍和GLP-1类似物则能够抵消TZD引发体重增加二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂,不担心发生低血糖等不良反应3药联合能够充分发挥益处,有望HbA1c<6.0%糖尿病机理专题知识讲座第15页促进胰岛素分泌磺脲类,格列奈类双胍类,胰岛素噻唑烷二酮类增加肌肉葡萄糖摄取和代谢双胍类延缓碳水化合物吸收α糖苷酶抑制剂双胍类,胰岛素噻唑烷二酮类抑制肝糖产生和输出降糖增加脂肪合成和葡萄糖代谢降糖药不一样基础:作用机制不一样糖尿病机理专题知识讲座第16页GLP-1在人体中效用:肠促胰素调整血糖作用机制糖尿病机理专题知识讲座第17页心肌梗死全因死亡P=0.010P=0.044P=0.011Lancet1998;352:854-865.二甲双胍有大血管收益,而磺脲类/胰岛素无UKPDS研究:糖尿病机理专题知识讲座第18页2型糖尿病防治新策略糖尿病机理专题知识讲座第19页SELECT高质量降糖六大关键点平稳Smooth早期Early长久Long-term有效Effective联合Combination降低总危险TotalRiskReduction糖尿病机理专题知识讲座第20页平稳控制血糖——Smooth降低高血糖防止低血糖减轻血糖波动糖尿病机理专题知识讲座第21页低血糖是血糖达标最大障碍发生1次或1次以上严重低血糖患者百分比（%）

54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C

水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.糖尿病机理专题知识讲座第22页低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者8年死亡率随访研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation,1:135–143.*******P<0.02

*P<0.0001糖尿病机理专题知识讲座第23页低血糖患者心脏缺血事件显著增加美国19例72小时血糖检测研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,.*P<0.01与高血糖和血糖正常期间事件数相比全部事件胸痛/心梗心电图异常发生事件数N/A低血糖无快速波动正常血糖高血糖**糖尿病机理专题知识讲座第24页降糖药品与低血糖抗高血糖药:抗高血糖药:抗高血糖药:抗高血糖药:抗高血糖药:抗高血糖药:抗高血糖药:抗高血糖药:抗高血糖药:抗高血糖药:抗高血糖药:抗高血糖药:抗高血糖药:抗高血糖药:糖尿病机理专题知识讲座第25页早期控制血糖——

Early消除胰岛糖毒性降低微血管并发症糖尿病机理专题知识讲座第26页UKPDS30年研究新结果公布再次指导:VOL359NOSep早期严格血糖控制全方面改进预后糖尿病机理专题知识讲座第27页UKPDS结束后随访结果

HbA1c改变UKPDSresults

presentedMean(95%CI)磺脲类/胰岛素vs.常规治疗ABRuryR.Holmanetal,NEnglJMed.;359(15):1618-20糖尿病机理专题知识讲座第28页早期血糖控制所带来延续效应(LegacyEffect)

强化治疗(磺脲类/胰岛素)显著降低大血管微血管事件综合终点 1997 任何与糖尿病相关终点

RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

微血管疾病 RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001心梗

RRR: 16% 15%

P:

0.052 0.014全因死亡

RRR: 6% 13%

P:

0.44 0.0071RuryR.Holmanetal,NEnglJMed.;359(15):1618-20糖尿病机理专题知识讲座第29页 对于新诊疗2型糖尿病患者,接收药品进行强化治疗患者,不但还能够降低微血管并发症风险,而且也能降低长久大血管事件及死亡风险。提醒应及早进行降糖治疗。UKPDS研究30年结果带来临床启示糖尿病机理专题知识讲座第30页长久控制血糖——

Long-term

改进代谢记忆效应纠正血管毒性作用糖尿病机理专题知识讲座第31页VADT研究:

心血管事件发生风险比随病程延长显著增高VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系糖尿病机理专题知识讲座第32页Steno-2研究:13年结果全因死亡率46%心血管死亡57%心血管事件59%NEnglJMed,358:580-91包含降压,降脂,降糖多原因干预治疗策略糖尿病机理专题知识讲座第33页有效——降低血管并发症,降低医疗费用,提升患者依从性

联合——克服血糖控制障碍,保护胰岛β细胞功效降低总危险——规范治疗,各项达标糖尿病机理专题知识讲座第34页中国2型糖尿病控制目标（中国指南）指

标目标值血糖（mmol/L）

空腹4.4～6.1

非空腹4.4～8.0HbA（%）<6.5血压（mmHg）<130/80TC（mmol/L）<4.5HDL-C（mmol/L）>1.0TG（mmol/L）<1.7LDL-C（mmol/L）<2.5尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男女<2.5（22mg/g）<3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率<20μg/min（30mg/天）主动有氧活动（分钟/周）150糖尿病机理专题知识讲座第35页饮食、运动、控制体重+以下药品中一个或各种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素非超重患者3个月后HbA1c>6.5%BMI<24中国2型糖尿病防治指南-治疗流程

患者依从性差时推荐用一天一次磺脲类药品糖尿病机理专题知识讲座第36页饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药品中一个或各种：

噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素超重\肥胖患者3个月后HbA1c>6.5%3个月