支气管哮喘课件

支气管哮喘（bronchialasthma）

概述

病因和发病机制

病理

临床表现

实验室和其他检查

诊断标准

鉴别诊断

治疗

讲授主要内容由于哮喘和医生的束手无策而死于维也纳贝多芬1770-1827

支气管哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、嗜中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限。

临床表现发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。概述流行病学

全球约有1.6亿患者。各国患病率不等，国际儿童哮喘和变应性疾病研究显示13-14岁儿童的哮喘患病率为0-30%，我国五大城市的资料显示同龄儿童的哮喘患病率为3%一5%。一般认为儿童患病率高于青壮年，老年人群的患病率有增高的趋势。成人男女患病率大致相同，发达国家高于发展中国家，城市高于农村。约40%的患者有家族史。哮喘的炎症学说老观念--痉挛学说

反复解痉治疗新进展--炎症学说

发作期：快速缓解气道痉挛+抗炎

缓解期：长期抗炎治疗，控制发作哮喘的本质--此“炎”非彼“炎”Inflammation

非特异性变应性炎症

嗜酸性粒细胞浸润为主吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗

Infection

特异性炎症：

红，肿，痛，热

中性粒细胞浸润为主抗生素为主的抗感染治疗一、病因

遗传

哮喘患儿双亲存在气道反应性增高，亲属患病率高存在与气道高反应性、IgE调节和特应性反应相关的基因环境因素吸入物∶尘螨、花粉、真菌、动物毛屑、SO2

感染∶如病毒、细菌、寄生虫等食物∶如鱼、虾蟹、蛋、牛奶药物∶心得安、阿司匹林气候变化、运动、妊娠病因和发病机制

二、发病机制

发病机制不完全清楚多认为哮喘与变态反应、气道炎症、气道反应性增高及神经等因素相互作用有关

1，免疫一炎症机制免疫系统在功能上分为体液(抗体)介导的和细胞介导的免疫，均参与哮喘的发病。(1)抗原通过抗原递呈细胞激活T细胞，活化的辅助性T细胞(主要是Th2细胞)产生白细胞介素(IL)-4,-5,-10、-13等进一步激活B淋巴细胞，后者合成特异性IgE，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等细胞表面的IgE受体。若变应原再次进入体内，可与结合在细胞的IgE交联，使该细胞合成并释放多种活性介质导致平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。炎症细胞在介质的作用下又可分泌多种介质，使气道病变加重，炎症浸润增加，产生哮喘症状。粘液分泌过多嗜酸性细胞肥大细胞

抗原Th2细胞血管扩张新血管形成血浆渗出

水肿形成中性粒细胞粘液栓巨噬细胞/树突状细胞平滑肌收缩肥大/增生胆碱能反射上皮脱落上皮纤维化感觉神经激活神经激活哮喘的现代观点

速发性哮喘反应(immediateasthmaticreaction，IAR)15～30分钟达到高峰，2小时后逐渐恢复正常

迟发性哮喘反应(lateasthmaticreaction,LAT)

数10小时后方始发作哮喘，持续时间长，可达数天是由于慢性气道炎症反应的结果

（2）活化的Th(主要是Th2)细胞分泌的细胞因子，可以直接激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞及肺泡巨噬细胞等多种炎症细胞，使之在气道浸润和聚集。这些细胞相互作用可以分泌出许多种炎症介质和细胞因子，构成了一个与炎症细胞相互作用的复杂网络，使气道收缩，粘液分泌增加，血管渗出增多。

根据介质产生的先后可分为快速释放性介质，如组胺;继发产生炎性介质，如前列腺素(PG）、白三烯(LT)、血小板活化因子（PAF）等。肥大细胞激活后，可释放出组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF)、中性粒细胞趋化因子（NCF).LT等介质。肺泡巨噬细胞激活后可释放血栓素(TX).PG.PAF等介质。进一步加重气道高反应性和炎症。粘液分泌过多嗜酸性细胞肥大细胞

抗原Th2细胞血管扩张新血管形成血浆渗出

水肿形成中性粒细胞粘液栓巨噬细胞/树突状细胞平滑肌收缩肥大/增生胆碱能反射上皮脱落上皮纤维化感觉神经激活神经激活哮喘的现代观点

(3)各种细胞因子及环境刺激因素亦可直接作用于气道上皮细胞，后者分泌内皮素一1(ET-1)及基质金属蛋白酶(MMP)并活化各种生长因子，特别是转移生长因子一β（TGF-β）。以上因子共同作用于上皮下成纤维细胞和平滑肌细胞，使之增殖而引起气道重塑。（4）由气道上皮细胞、包括血管内皮细胞产生的粘附分子(AMs)可介导白细胞与血管内皮细胞的粘附，白细胞由血管内转移至炎症部位，加重了气道炎症过程。总之，哮喘的炎症反应是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与的相互作用的结果，关系十分复杂，有待进一步研究。2.神经机制支气管受自主神经支配，除胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还有NANC神经系统。支气管哮喘与β-肾上腺素受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有a一肾上腺素能神经的反应性增加。NANC能释放舒张支气管平滑肌的神经介质如血管活性肠肽（VIP）、一氧化氮(NO)，及收缩支气管平滑肌的介质如P物质、神经激肽，两者平衡平调，则可引起支气管平滑肌收缩。

3.气道高反应性(AHR)表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘患者发生发展的另一个重要因素。当气道受到变应原或其他刺激后，由于多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与，气道上皮的损害和上皮下神经末梢的裸露等而导致气道高反应性。AHR常有家族倾向，受遗传因素的影响。AHR为支气管哮喘患者的共同病理生理特征，然而出现AHR者并非都是支气管哮喘，如长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等也可出现AHP

早期肉眼可无异常疾病发展肉眼可见肺膨胀及肺气肿，支气管及细支气管内含有粘液栓镜下可见气道上皮下有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润气道黏膜下组织水肿，微血管通透性增加支气管平滑肌痉挛，杯状细胞增殖反复发作，肌层肥厚，气道上皮细胞下纤维化病理Acuteonchronicinflammation慢性炎症结构改变急性炎症

发作激素疗效

反应时间哮喘炎症发展过程BarnesPJ急性炎症慢性炎症气道重塑增加炎症细胞数量上皮损伤支气管收缩黏膜水肿气道分泌增多气道狭窄气道高反应性降低气道可逆性症状哮喘恶化/加重细胞增殖增加细胞外基质一、症状反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽常在夜间和(或)清晨发作、加剧可自行或经治疗缓解，缓解后如同常人咳嗽变应性哮喘患者可无喘息

临床表现

二、体检广泛呼气性哮鸣音呼气音延长轻度或非常严重时可不出现1、血液检查2、痰液检查3、呼吸功能检查

FEV1、FEV1/FVC％、PEF均减少，缓解期可恢复正常4、动脉血气分析5、胸部X线检查6、特异性变应原的检测实验室和其它检查1.反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理化学剌激、病毒感染、运动等有关

2.可闻哮鸣音

3.上述症状可经治疗或自行缓解

4.症状不典型者(如无明显喘息和体征)至少应有下列三项中的一项阳性∶（1）支气管激发试验或运动试验阳性；（2）支气管舒张试验阳性；（3）呼气流量峰值（PEF）日内变异率或昼夜波动率≥20％

5.除外其他疾病所引起的喘息、胸闷和咳嗽符合1～4条或4、5条者，可诊断诊断标准

(一)分期

根据临床表现支气管哮喘可分为急性发作期（exacerbation）、慢性持续期（persistent）和缓解期。缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上

(二)病情严重程度分级

哮喘患者的病情严重程度分级应分为三个部分

1、治疗前哮喘病情严重程度的分级：包括新发生的哮喘患者和既往已诊断为哮喘而长时间未应用药物治疗见表1表1正规治疗前哮喘严重度分级治疗前的临床表现症状夜间症状PEFSTEP4重度持续STEP3中度持续STEP2轻度持续STEP1间歇发作连续有症状限制日常活动每天又有症状每天需用

2-激动剂发作时影响活动>1次/周但<1次/天<1次/周频繁>1次/周>2次/月<2次/月<60%预计值变异率>30%>60%-<80%预计值变异率>30%>80%预计值变异率20-30%>80%预计值变异率<20%全球哮喘防治创议(GINA2003年)表3哮喘急性发作时病情严重程度的分级

临床特点轻度中度重度危重气短

体位

讲话方式

精神状态

出汗

呼吸频率

辅助呼吸肌活动及三凹征

哮鸣音

脉率

奇脉

使用β2激动剂后PEF预计值PaO2（吸空气）

PaCO2

SaO2（吸空气）

PH步行、上楼时

可平卧

连续成句

可有焦虑尚安静

常无

轻度增加

常无

散在，呼吸末期

<100次／min

无，<10mmHg

>80％

正常

<45mmHg

>95％

稍事活动

喜坐位

单词

时有焦虑或烦燥

有

增加

可有

响亮、弥漫

100～120次可有

60％～80％

≥60mmHg

≤45mmHg

91％一95％

休息时

端坐呼吸

单字

常有焦虑、烦躁

大汗淋漓

常>30次／min

常有

响亮、弥漫

>120次／min

常有，

<60％或<100％

<60mmHg

>45mmHg

≤90％

不能讲话

嗜睡或意识模糊

胸腹矛盾运动

减弱、乃到无

脉率变慢不规则

无，提示呼吸肌疲劳

降低

容易误诊的疾病哮喘咳嗽变异型哮喘喘息型支气管炎毛细支气管炎肺炎喉炎COPD抗生素治疗无效全身激素有效肺功能可逆性大季节性及反复性家族史抗生素治疗通常有效肺功能可逆性小

气胸、纵膈气肿、肺不张、慢支、肺气肿、支气管扩张、间质性肺炎、肺纤维化和肺源性心脏病并发症一、心源性哮喘二、喘息性慢性支气管炎三、支气管肺癌四、变态反应性肺浸润鉴别诊断

治疗

一、治疗目标

1．有效控制急性发作症状并维持最轻的症状，甚至无任何症状

2．防止哮喘加重

3．尽可能使肺功能维持在接近正常水平

4．保持正常活动（包括运动）的能力

5．避免哮喘药物的不良反应

6．防止发生不可逆的气流受限

7．防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率

二、哮喘控制的标准

1．最少（最好没有）慢性症状，包括夜间症状

2．哮喘发作次数减至最少

3．无需因哮喘而急诊

4．最少（或最好不）按需使用β2受体激动剂

5．没有活动(包括运动)限制

6．PEF(呼气峰流速)昼夜变异率<20％

7．PEF正常或接近正常

8．最少或没有药物不良反应

三、治疗原则

脱离变应原

药物治疗常用药物治疗(一)糖皮质激素

糖皮质激素是最有效的抗变态反应炎症的药物给药途径包括吸入、口服和静脉应用等1.吸入给药：局部抗炎作用强药物直接作用于呼吸道，所需剂量较少全身性不良反应较少

表4常用吸入型糖皮质激素剂量高低与互换关系

药物低剂量（ug）

中剂量（ug）

高剂量（ug）

二丙酸倍氯米松200～500500～1000>1000布地奈德200～400400～800>800丙酸氟替卡松100～250250～500>5002.口服给药：急性发作病情较重的哮喘或重度持续（四级）哮喘吸入大剂量激素治疗无效的患者一般使用半衰期较短的糖皮质激素，如泼尼松、甲泼尼龙

3.静脉用药：严重急性哮喘发作时，静脉大剂量琥珀酸氢化可的松（400～1500mg／d）或甲泼尼龙（80～500mg／d）无糖皮质激素依赖倾向者，可在短期（3～5天）内停药有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药，并逐步减少激素用量(二)β2受体激动剂

表表55吸入吸入ββ22受体激动剂的分类受体激动剂的分类沙美特罗沙美特罗慢效慢效福莫特罗福莫特罗沙丁胺醇沙丁胺醇特布他林特布他林班布特罗班布特罗速效速效长长效效短短效效起效时间起效时间近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗哮喘舒张支气管平滑肌，强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用

1、口服给药：包括氨茶碱和控（缓）释型茶碱用于轻～中度哮喘发作和维持治疗剂量每日6～l0mg／kg

(三)茶碱

2、静脉给药：氨茶碱加入葡萄糖溶液中缓慢静脉注射或静脉滴注适用于哮喘急性发作且近24h内未用过茶碱类药物的病人负荷剂量为4～6mg／kg，维持剂量为0.6～0.8mg／(kg·h)

多索茶碱的作用与氨茶碱相同，但不良反应较轻(四)抗胆碱能药物

吸入抗胆碱能药物：短效如异丙托溴铵，长效如噻托溴铵等可阻断节后迷走神经传出支，降低迷走神经张力而舒张支气管其扩张支气管的作用比β2受体激动剂弱起效慢，长用不易产生耐药，老年人的疗效好

包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-脂氧化酶抑制剂

半胱氨酰白三烯受体拮抗剂：可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化作用不如吸入型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素本品可减少激素的剂量，提高激素疗效

(五)白三烯调节剂

1．色甘酸钠

2．抗组胺药物

3．可能减少口服激素剂量的药物

4.变应原特异性免疫疗法（SIT）

5.中药：可辨证施治，并酌情使用某些确有疗效的中（成）药

(六)其他治疗哮喘药物

急性发作期治疗

目的∶尽快缓解气道阻塞纠正低氧血症恢复肺功能预防进一步恶化或再次发作防止并发症

根据病情的分度进行治疗

1.轻度

效果不佳时加用小剂量茶碱控释片或口服β2受体激动剂控释片吸入β2受体激动剂每日定时吸入糖皮质激素(200～600μg)或加用抗胆碱药

2.中度

规则吸入β2受体激动剂或口服长效β2受体激动剂氨茶碱0.125～0.25g加入10％葡萄糖40ml中，缓慢静注加大糖皮质激素吸入剂量(>600μg/d)或口服泼尼松20～60mg/d

3.重度至危重度

静滴氨茶碱或沙丁胺醇口服白三烯拮抗剂静滴糖皮质激素如琥珀酸氢考100～300mg/d

病情缓解改为口服激素，逐渐减量持续雾化吸入β2受体激动剂，或雾化吸入抗胆碱药预防呼吸道感染，维持水电解质和酸碱平衡病情恶化缺氧不能纠正，进行机械通气表6哮喘患者长期治疗方案的选择

严重度每天控制治疗药物