医学教材 常用降糖药物对心血管系统的影响郭立新

常用降糖药物对心血管系统的影响

及

心血管系统药物对糖脂代谢的影响卫生部北京医院郭立新提纲糖尿病的危害糖尿病对心血管系统的影响常用及新型降糖药物对心血管系统的影响常用心血管药物对糖脂代谢的影响中国糖尿病患病率明显升高中华医学会糖尿病分会2007.6-2008.5海南黑龙江吉林辽宁河北山东福建江西安徽湖北湖南广东广西上海河南山西内蒙古陕西宁夏甘肃青海四川贵州云南西藏新疆江苏浙江北京台湾调研涵盖省份11.7111.2513.3412.8310.6510.290246810121416原始标化患病率(%)全体n=44732男性n=17607女性n=27125糖尿病视网膜病变成人失明的首要原因1,2糖尿病肾病终末期肾病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍5糖尿病神经病变非外伤性远端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件6

2型糖尿病慢性并发症1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病与心血管疾病：沉重的经济负担CVD:cardiovasculardisease

NicholsGA,BrownJB.DiabetesCare2002;25:482–6.

Copyright©2002AmericanDiabetesAssociation;reprintedwithpermissionfrom

TheAmericanDiabetesAssociation.10864201999年开支(x1,000US$)无CVD,

无糖尿病n=13,286无CVD,

糖尿病n=11,130CVD,无糖尿病n=2,894CVD合并糖尿病n=5,050$2,562$4,402$6,396$10,17231.9%48.1%20.0%28.6%40.3%31.2%17.2%31.8%51.0%21.1%28.0%50.9%药房配药门诊患者住院患者——第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士

如果糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题提纲糖尿病的危害糖尿病对心血管系统的影响常用及新型降糖药物对心血管系统的影响常用心血管药物对糖脂代谢的影响关联：心内科-心血管与内分泌科糖尿病已经成为全球性的公共健康问题血糖控制是减少并发症的主要措施之一糖尿病血管病变高发，糖尿病与心内科联系密切，早期全面控制糖尿病的代谢异常可以减少心血管事件的发生；出现心血管事件后代谢紊乱的控制直接影响患者预后降糖药物的安全性、有效性以及常用心血管药物对糖脂代谢的影响是我们需要关注的问题糖尿病与心力衰竭

新诊断DM的心血管病发病率达25％或以上糖尿病人群的心血管病发病率高达50％，因心血管病死亡者65％左右在心衰患者中，糖调节受损发生率达43％ＨbA1c每升高1％，心衰发生的危险可增加8％～15％心衰患者的糖尿病发病率达20％，糖尿病合并心衰的发生率明显高于非糖尿病合并心衰者2型糖尿病的自然病程与血管病变的发生遗传背景比如:胰岛素敏感性胰岛素分泌并发症:环境因素营养肥胖体力活动过少年龄0-15+15-40+15-60+25-70+胰岛素抵抗高胰岛素血症↓高密度脂蛋白胆固醇↑甘油三酯高血压动脉粥样硬化加速糖耐量受损餐后高血糖空腹血糖升高死亡假性正常胰岛素视网膜病变肾病神经病变低胰岛素血症失明肾衰截肢缺血性心脏病中风微血管并发症大血管病变致残致残糖尿病血管疾病的定义/临床后果与糖尿病相关的特异性的心血管系统异常微血管病变自主神经病变大血管病变与其他血管损伤界定小血管和毛细血管循环损伤内脏神经受损大中血管的动脉粥样硬化性改变血管内膜/内膜下受损动脉壁病变临床后果视网膜病变肾病神经病变糖尿病足脉搏异常体位性体血压足溃疡阳痿胃肠道功能紊乱血流紊乱异常血管壁薄弱加重微血管病变动脉粥样硬化/大血管病变提纲糖尿病的危害糖尿病对心血管系统的影响常用及新型降糖药物对心血管系统的影响常用心血管药物对糖脂代谢的影响131AdaptedfromKrentzAandBaileyC.Drugs2005;65:358–411.2AhrenB.ExpertOpin

EmergDrugs2008;3:593–607.3ToddJF,

etal.

DiabetMed2007;24:223–232.4NattrassM,etal.

BaillieresBestPract

Res

Clin

Endocrinol

Metab

1999;13:309–329.5JabbourSandGoldsteinB.IntJClin

Pract2008;62:1279–1284.

各种降糖药的主要作用位点葡萄糖脂肪组织肠道肝脏磺脲类和格列奈类1二甲双胍1肌肉胰腺胰岛素a-糖苷酶抑制剂1噻唑烷二酮类4DPP-4一抑制剂2DPP-4GLP-1GLP-1

类似物3SGLT2抑制剂5

肾14常用及新型降糖药物的获益与风险药物优点缺点二甲双胍1

不影响体重可能改善血脂谱胃肠道副反应乳酸酸中毒（罕见）磺脲类1

疗效确切

体重增加

低血糖噻唑烷二酮类1

持久控制血糖

体液潴留，充血性心力衰竭体重增加，骨折格列奈类1

起效快，作用时间短体重增加频繁给药胰岛素2

无剂量限制改善血脂谱

注射体重增加低血糖-糖苷酶抑制剂1

不影响体重不会引起低血糖胃肠道副反应常见每天3次给药Amylin类似物3

体重减轻注射,胃肠道副反应常见临床经验有限DPP-4抑制剂4不影响体重临床经验有限GLP-1类似物4

体重减轻注射,胃肠道副反应常见临床经验有限1KrentzAandBaileyC.Drugs2005;65:385–411.2CarverC.DiabetesEduc2006;32:9103KrentzA,etal.Drugs2008;68:2131–2162.4BosiE,etal.DiabetesRes

Clin

Pract

2008;82:S102治疗糖尿病药物与低血糖抗高血糖药：双胍类：二甲双胍（单独应用不引起低血糖）噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮

-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖伏格列波糖降血糖药：磺脲类（可能引起低血糖）苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素及胰岛素类似物GLP-4类似物及DPP-4抑制剂及其他新药急性低血糖时的生理反应增加拮抗激素的分泌，以拮抗胰岛素的作用，升高血糖使心血管系统发生相应变化，以利于葡萄糖在体内各种组织间的转运产生一系列预警症状，如饥饿，以迅速纠正低血糖低血糖患者心脏缺血事件明显增加美国19例72小时血糖检测研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P<0.01与高血糖和血糖正常期间事件数相比全部事件胸痛/心梗心电图异常发生事件数N/A低血糖无快速波动的正常血糖高血糖**联合用药增加不良反应的发生

糖尿病患多需要联合用药39.3%PanC,etal.CurrMedRes

Opin.2009Jan;25(1):39-45联合用药患者比例达到60％WhichonestoPrescribe?SafeTolerableEffectivePriceSimpleSTEPS药物的安全性是依从性的关键药物耐受性良好费用其它有效药物依从性⇓治疗达标⇓彰显临床效果糖尿病合并心血管病的特点高龄患者多糖尿病病程长冠脉病变多复杂心功能差多种伴发疾病同时合并多种代谢异常肥胖胰岛素抵抗高血压脂代谢异常合并心血管疾病的糖尿病用药原则平稳降糖，安全达标，关注降糖效能心血管安全性减少低血糖事件发生与其他药物的相互作用并发症或伴发病的情况磺酰脲类药物的心血管不良作用

严重低血糖影响心肌缺血预适应（部分药物）体重增加KATP

通道组合一些磺脲类不为心脏或胰腺

KATP

通道选择PancreasSFUSUR2AKir6.2负责K+流动SFUSUR1Kir6.268%同源性

KATP

通道,磺脲类受体(SUR2A,SUR1)和钾通道(Kir6.2)的组合，是葡萄糖介导的胰腺

细胞分泌胰岛素的关键磺脲类药物的其他不良反应消化系统不良作用血液学反应皮肤损害表现过敏反应CDS:chronicdiseasescore二甲双胍对心血管事件的影响双胍类药物的其他不良反应心衰患者禁用AMI、ACS等急性应激状态禁用重度OSAHS禁用进行造影检查时停用乳酸酸中毒：死亡率大于50%消化道副反应：最常见，约见于20%病人皮疹/贫血

研究流程

1971例完成研究或死亡

189例未完成计划的最终访视，但获悉在研究结束时仍存活60例失访2220例罗格列酮

1117例联合应用二甲双胍

1103例联合应用磺脲类随机4458例2228例既往服用二甲双胍

2230例既往服用磺脲类11例未服用研究药物2227例阳性对照组

2227例二甲双胍

+磺脲类67例失访1955例完成研究或死亡205例未完成计划的最终访视，但获悉在研究结束时仍存活

罗格列酮的心血管安全性-RECORD研究RECORD:心血管住院或心血管死亡事件率

2.8%每年存在风险的患者事件累积发生率(%,SE)罗格列酮222020861981188317951720918二甲双胍/SU222721011995189517981697908024610141618时间(年)0123456128HR0.99(0.85,1.16)p=0.93罗格列酮

321个事件二甲双胍/SU 323个事件RECORD:次要终点

罗格列酮

对照组

HR(95%CI) p-值

(n=2220)

(n=2227)死亡

全因

136 157 0.86(0.68–1.08) 0.19

心血管

60 71 0.84(0.59–1.18) 0.32心肌梗死*

64 56 1.14(0.80–1.63) 0.47脑卒中*

46 63 0.72(0.49–1.06) 0.10心血管死亡,心梗或卒中

154 165 0.93(0.74–1.15) 0.50心力衰竭*

61 29 2.10(1.35–3.27) 0.001*致死性和非致死性RECORD:罗格列酮心血管安全

关于缺血性心脏病史的亚组分析全因死亡23521688105心血管死亡/住院对照组(n=1838)罗格列酮(n=1837)对照组(n=389)罗格列酮(n=383)

无IHD病史有IHD病史心力衰竭不稳定型心绞痛心血管死亡心肌梗死脑卒中112

934534

47

3724

23

37

4419

20发生事件的人数(n)

54

36

9

10

21

44

8

17

14

910

1532机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因11.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留TZD引起的心血管风险

水钠潴留、体重增加,加重心衰风险格列奈类格列奈类心血管益处可能原因

--降低氧化应激；

--降低餐后血糖漂移；

--继发改善脂代谢；格列奈类的心血管安全性

--低血糖，联合用药时严重低血糖；

--体重增加；

--钾通道的影响？胰岛素及胰岛素类似物的

心血管风险严重低血糖，诱发心血管事件，尤其与促泌剂联合应用时体重增加，与促泌剂和TZD联合时尤甚心衰风险增加，尤其与噻唑烷二酮类联合应用时胰岛素强化治疗患者–随访时距基线的变化(平均6.1年)*p<0.01与基线相比#p<0.01与第一个四分之一随访结果相比–10–8–6–4–202468收缩压总胆固醇舒张压LDLHDL距基线变化的百分比*#*#*#*#*#第一个四分之一体重增加第四个四分之一体重增加Purnelletal.JAMA1998;280:140–6使用胰岛素的患者体重增加与心血管风险增加有关

(datafromDCCT)TZD与胰岛素联合可增加

水钠潴留、心衰的风险格列酮类与胰岛素联合对β细胞具有积极作用可有效改善血脂但可提高水潴留的风险DiabetesCare31(Suppl.2):S131–S135,2008AHA和ADA联合声明：

TZD联合胰岛素治疗是

发生心衰的危险因素DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER1,JANUARY2004：256胰岛素的心血管系统作用胰岛素在联系代谢过程和心血管稳态方面具有重要作用在血管内皮细胞，胰岛素介导NO依赖性的血管舒张和ET-1依赖性的血管收缩之间的平衡改善血管内皮细胞功能和胰岛素抵抗，有利于恢复胰岛素介导的血管舒张和收缩作用之间的平衡关系，改进血流动力学和代谢的稳态环境胰岛素治疗的心血管风险低血糖体重增加水钠潴留，充血性心力衰竭尤其是与磺脲类、非磺脲类促泌剂、格列酮类合用时RoleofIncretinsinGlucoseHomeostasisDPP-4=dipeptidyl-peptidase41.KiefferTJ,HabenerJF.EndocrRev.1999;20:876–913.2.AhrénB.Curr

DiabRep.2003;2:365–372.3.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929–2940.4.HolstJJ.DiabetesMetab

ResRev.2002;18:430–441.IngestionoffoodBetacellsAlphacellsReleaseofguthormones—Incretins1,2Pancreas2,3Glucose-dependent

Insulinfrombetacells(GLP-1andGIP)Glucoseuptakebymuscles2,4Glucoseproduction

byliverBloodglucoseGlucosedependent

Glucagonfrom

alphacells(GLP-1)GItractActiveGLP-1&GIPDPP-4enzymeInactive

GIPInactive

GLP-1NYHA分级III或IV级的心衰病人，5周，12例注射GLP-1（2.5pmol/kg/min）加常规治疗，9例单纯常规治疗。GLP-1明显改善了超声心动图、VO2max、6分钟步行实验、明尼苏达心衰生存质量评分（MNQOL）等指标。在糖尿病和非糖尿病病人都观察到GLP-1的益处。GLP-1注射改善慢性心力衰竭病人的左室射血分数和心功能GLP-1在严重充血性心力衰竭病人中的心脏效应Mean±SEM.PatientshadNewYorkHeartAssociationclassIIIorIVcongestiveheartfailure.ControlGroup,N=9(5patientswithdiabetes);GLP-1Group,N=12(8patientswithdiabetes).LVEF=Leftventricularejectionfunction.SokosGG,etal.JCardFail.2006;12:694-699.MetersLVEF(%)6分钟步行距离的变化050100150200250300基线第五周051015202530基线第五周左室射血分数的平均变化(%)p<.001p<.001GLP-1对照钠葡萄糖转运子2抑制剂SGLT-2介导了90%以上滤过葡萄糖的重吸收；SGLT-2抑制剂可特异性抑制葡萄糖在肾小管的重吸收，并促进体重下降。临床Ⅰ、Ⅱ期研究显示可降低HbA1c水平和体重（4.51kg及4.30kg）。研究显示尚有降低血压作用。该药总体不良事件发生率与安慰剂相似，低血糖反应少见，可有头痛、多尿、泌尿系感染。新药，心血管及其它方面安全性有待观察当前联合用药

是否存在一定的风险？

双胍磺脲格列奈胰岛素α-糖苷酶抑制剂TZDs低血糖的风险增加体重增加均增加体液潴留，从而增加心脏负荷提纲糖尿病的危害糖尿病对心血管系统的影响常用及新型降糖药物对心血管系统的影响常用心血管药物对糖脂代谢的影响钙拮抗剂曾有研究显示，硝苯地平可改善伴糖耐量减低的EH患者的糖耐量及IS抵抗,增强其IS敏感性。在糖尿病人群作的短期实验（顿服或短于2W）显示，CCB在一定程度上干扰糖代谢和胰岛素分泌，长期（6m）实验无影响多数学者认为，CCB对糖脂代谢无影响利尿剂长期用噻嗪类可引起血糖、HbA1