高等有机合成课件

高等有机合成

AdvancedOrganicSynthesis高等有机合成绪论一、有机合成的历史回顾二、有机合成化学的发展趋势三、学习内容和方法四、重要参考书及期刊五、课程安排高等有机合成一、有机合成的历史回顾1.尿素的合成（1828年，德国化学家Wohler）有机化学的开始高等有机合成2.颠茄酮的合成

1)1902年，德国化学家Willstatter(1915年获Noble化学奖）21steps,overallyield0.7%高等有机合成2）1917年，英国化学家Robinson(1947年获Noble化学奖）3steps,overallyield90%Robinson为什么能是发现这条合成路线？MannichReaction(1912)高等有机合成3.维生素B12的合成（Woodward,1977年）

在Woodward及Eschenmoser领导下,经过两个实验室，100多位科学家的共同努力，于1977年完成了维生素B12的全合成工作。将有机合成作为一种艺术展现在世人面前。

因在1945-1954年人工合成了奎宁、类固醇、马钱子碱、羊毛甾醇、麦角碱等近20种复杂天然产物而1965年获Noble化学奖高等有机合成E.J.Corey,(1990年获Noble化学奖)

如果说Woodward一生奋斗的成就是将有机合成作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey则是将有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发展。

逆合成分析(Retrosyntheticanalysis)高等有机合成Woodward(1981)红霉素的全合成Y.Kishi(1987)海葵毒素的全合成S.L.Schreiberetal(1993)FK-1012的全合成K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber（1994）紫杉醇（Taxol)的全合成高等有机合成高等有机合成高等有机合成高等有机合成5.K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber

K.C.Nicolaou,etal.

Theartandscienceoftotalsynthesisatthedawnoftwenty-firstcentury,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2002,39,44

S.L.Schreiber,etal.

Target-orientedanddiversity-orientedorganicsynthesisindrugdiscovery,Science,2000,287,1964高立体选择性（HighStereoselectivity)原子经济性反应（AtomEconomicalReaction)绿色化学（GreenChemistry)高等有机合成二、有机合成化学的发展趋势1.新试剂、新反应、新方法的发现永无止境Epibatidine的研究高等有机合成高等有机合成

Y(OTf)3-catalyzednovelMannichreactionofN-alkoxy-carbonylpyrroles,formaldehydeandprimaryaminehydrochloridesC.X.Zhuan,J.C.Dong,T.M.Cheng,R.T.Li*,TetrahedronLetters,2001,43(3),461-463高等有机合成Aldol缩合反应的研究高等有机合成2.与生命科学和材料科学的联系越来越紧密高等有机合成三、学习内容和方法

内容高等有机合成1.对重要的基础有机反应要能够熟练运用新化合物的合成比葫芦画瓢逆合成分析跟踪文献，尽可能将最新的试剂、反应和方法应用于自己的研究工作中。3.学习别人的思路，创造性地借鉴和运用

方法高等有机合成四、重要参考书及期刊

参考书F.A.Carey著，王积涛译，高等有机化学，B.反应与合成，高等教育出版社，1986。岳保珍，李润涛，有机合成基础，北京医科大学出版社，2000。吴毓林，姚祝军，现代有机合成化学，科学出版社，2001。W.Carruthers著，李润涛等译，有机合成的一些新方法，河南大学出版社，1991。黄宪，王彦广，陈振初，新编有机合成化学，化学工业出版社，2003。王咏梅等，高等有机化学习题解答，南开大学出版社，2002。DaleL.Boger,ModernOrganicSynthesis,TheScrippsResearchInstitute,TsriPress,1999.ComprehensiveOrganicSynthesis,Vol.1-9高等有机合成

期刊Angew.Chem.Int.Ed.J.Am.Chem.Soc.J.Org.Chem.Org.LettersChem.Commun.TetrahedronTetrahedronLetters.TetrahedronAsymm.SynthesisSynlett11.Synth.Commun.12.Eur.J.Chem.13.Eur.J.Org.Chem.14.Heterocyclics15.J.HeterocyclicChem.16.J.Med.Chem.Bioorg.Med.Chem.Bioorg.Med.Chem.Lett.Eur.J.Med.Chem.20.J.Comb.Chem.高等有机合成五、课程安排进度安排

2.讲授原则复习老反应，补充新反应，重点讲进展，强调学思路。考试

1）写综述一篇（近5年的进展）（40%）

2）笔试（60%）高等有机合成Chapter2FormationofCarbon-CarbonSingleBonds高等有机合成一、GeneralPrinciples烷化反应：E=烷化剂缩合反应：E=醛、酮、酯等Michael加成：E=Mannich反应高等有机合成二、影响反应的主要因素

a.

反应底物（Substrate)-NO2>-COR>SO2R>-CN>-CO2R>-Ph,SOR

A和B至少要有一个是EWGA和B应该能使其

-碳上的H活化的基团，通常为吸电子基（ElectronwithdrawgroupEWG）。高等有机合成b.碱（Base）常用的碱：Ph3C->(Me2CH)2N->EtO->OH->R3N

碱的选择取决于底物的反应活性理想的碱：碱性强，亲核性弱，并不进攻那些较敏感的基团，另外能溶于非极性溶剂中。高等有机合成高等有机合成c.溶剂（Solvent)SolventO-alkylationC-alkylation反应速度常用的非质子极性溶剂（polaraproticsolvent):DMFDMSOHMPA高等有机合成d.亲电试剂（Electrophilicreagent)所有能与负碳离子发生反应的碳正离子或分子。例：RX,R-SO3H,RCO2Et,RCOR’

这四种影响因素之间是相互联系，相互影响的。在分析一个具体反应时，应该综合分析考虑这四种影响因素。

高等有机合成三、烷基化反应(Alkylation)1.O-alkylation&C-alkylationExample1高等有机合成Example2Degreeofsubstitutionofalkylatingagent:高等有机合成Example3高等有机合成2.区域选择性（Regioselectivity)

区域选择性受热力学控制和动力学控制的反应条件影响很大.热力学控制条件下主要生成取代基较多的烯醇;动力学控制条件下主要生成取代基较少的烯醇;Example1高等有机合成Example2高等有机合成3.立体选择性（Steroselectivity)

烯醇化合物的立体选择性形成,将为不对称合成提供平台.高等有机合成Example1高等有机合成Example2高等有机合成Example3高等有机合成Example4高等有机合成4.二羰基化合物的

-烷基化反应(-Alkylationof1,3-dicarbonylcompounds)J.Am.Chem.Soc.,1974,90,1082;1963,85,3237;1965,87,82.Example1高等有机合成Example2高等有机合成Example3继承与发展高等有机合成5.芳基卤化物与烯醇盐的反应(Reactionsofaromatichalidewithenolates)ExampleMechanism高等有机合成关键是要有形成苯炔的条件。高等有机合成6.酮和酯的烷基化反应(Alkylationsofketonesandesters)避免Aldol缩合反应发生的方法：烷化剂要待酮完全转化为烯醇式后再加入。常用的碱：NaNH2,KNH2,NaH,Ph3CNa等；有副产物。

LDA,LTMP,LHMDS等效果很好。高等有机合成Example1Example2高等有机合成

不对称酮的选择性烷基化反应(Selectivealkylationofasymmetricketones)

在一个

-位引入一个活化基(略）如：DieckmannReaction;Claisencondensation

制成结构专属性的烯醇负离子高等有机合成

在取代基较多的

-位烷基化(烯醇硅醚法)碱性条件高等有机合成酸性条件高等有机合成

在取代基较少的

-位烷基化(烯胺法,StorkEnamineSynthesis)

通常，用活泼的卤代烷，可以高产率生成C-烷基化产物；但对于一般的卤代烃，C-烷基化产物收率较底。若用

LDA在低温下反应，则对各种卤代烃均可得到高收率的

C-烷基化产物。对于不对称酮，主要在取代基较少的

-位发生烷基化。高等有机合成Example1Example2高等有机合成7.对映选择性烷基化反应（Enantioselectivealkylations)

利用手性胺高等有机合成

利用二甲基肼高等有机合成

扩展：二甲基腙锂化合物的另一应用

二甲基腙锂化合物容易转化成有机铜化合物，而有机铜化合物在C-C键的形成中很有用。高等有机合成

利用SAMP和RAMP若用RAMP，则得到另一种对映异构体。高等有机合成

羧酸的

-不对称烷基化高等有机合成Example高等有机合成8.极性翻转（Umpolung)

俞凌翀，刘志昌，极性转换及其在有机合成中的应用，科学出版社，1991Example1安息香缩合高等有机合成Example2醛氰醇法高等有机合成Example31,3–二噻烷法不易发生Michael加成反应。高等有机合成Example4乙基乙硫甲基亚砜法1,4–二酮高等有机合成四、缩合反应(Condensation)AldolReactionMichaelAdditionMannichReactionClaisenCondensationDieckmannCondrnsationDarzen’sReactionReformatslyreaction高等有机合成AldolReaction(condensation)1)经典Aldol反应的两大缺点

不同醛、酮之间的反应常得到混合产物；立体选择性差高等有机合成2)定向醇醛缩合反应（DirectedAldolcondensation)Metood1PreformedLithiumEnolates

Z-enolatesgivepredominantlysyn(orthreo)aldolproducts(thermodynamicenolates).

E-enolatesgivepredominantlyanti(orerythro)aldolproducts(kineticenolates).高等有机合成Example1-StericsizeofR1affectsdiastereoselectivity高等有机合成高等有机合成OriginofDiastereoselectivitya.Z-enolatesDiastereoselectivityforZ-enolate(givingsynaldolproduct)ismaximizedwhenR1andR3arestericallydemanding(R1/R3interactionismaximized).Diastereoselectivityalsoincreasesasmetalischangedtoboron.ThisisattritubtedtoatighterT.S.(B–Obondshorter,soR1/R3stericinteractionsaremagnifiedinT.S.forantiproduct).

WhenR2isverylargetheR3/R2gaucheinteraction>R1/R31,3-diaxialinteraction(Why?).高等有机合成b.E-enolatesDiastereoselectivityincreasesasR1andR3becomestericallylarge,andaswitchtotheboronenolatewillincreaseselectivity.DiastereoselectivitymayswitchwhenR2isverylarge(Why?).高等有机合成EffectofR1高等有机合成EffectofR3高等有机合成EffectofR2高等有机合成Metood2PreformedBoronEnolates高等有机合成高等有机合成a.Z-enolatePreparationandReactions高等有机合成b.E-enolatePreparationandReactions高等有机合成-Originallydifficulttocontrolbut:高等有机合成c.Examplesofmorerecentmethodstocontrolboronenolategeometry高等有机合成高等有机合成AldolCondensationwithChiralEnolates高等有机合成高等有机合成TienolatepromotedEvansaldol(non-Evanssynaldol)高等有机合成Chelatedandnon-chelatedTienolates高等有机合成Metood3Acid-CatalysedDirectedAldolReactions

该方法是在酸性条件下反应；但立体选择性较差。高等有机合成3)有机小分子催化醇醛缩合反应（SmallOrganicMoleculesCatalystedAldolReactions)高等有机合成高等有机合成高等有机合成高等有机合成高等有机合成高等有机合成NovelSmallOrganicMoleculesforaHighlyEnantioselectiveDirectAldolReactionJ.AM.CHEM.SOC.2003,125,5262-5263ZhuoTang,†,‡FanJiang,§Luo-TingYu,‡XinCui,†Liu-ZhuGong,*,†Ai-QiaoMi,†Yao-ZhongJiang,†andYun-DongWu*KeyLaboratoryforAsymmetricSynthesisandChirotechnologyofSichuanProvince,ChengduInstituteofOrganicChemistry,ChineseAcademyofSciences,Chengdu,610041,China,CollegeofChemicalEngineering,SichuanUniVersity,Chengdu,610065,China,andStateKeyLaboratoryofMolecularDynamicsandStableStructures,CollegeofChemistryandMolecularEngineering,PekingUniVersity,Beijing,100871,China高等有机合成高等有机合成高等有机合成高等有机合成2.MichaelAdditionReactionApplications:Synthesisof1,5-dicarbonylcompoundsGeneralScheme高等有机合成Development:AsymmetryMichaelAdditionReaction

手性金属配位化合物催化高等有机合成MacmillanGroup’sWorkSmallOrganicMoleculecatalyzedasymmetricMichaelreactions高等有机合成高等有机合成高等有机合成TheFirstEnantioselectiveOrganocatalyticMukaiyama-MichaelReaction:高等有机合成S.P.Brown,N.C.Goodwin,andD.W.C.MacMillan*,

J.Am.Chem.Soc.2003,125(5),1192-1194高等有机合成3.MannichReactionGeneralScheme

胺组份氨、伯胺、仲胺

醛组份HCHO,PhCHO,RCHO可分别发生三、双、单Mannich

反应

活泼H

组份醛、酮、活泼亚甲基化合物、酚类化合物、杂环、炔等。高等有机合成Example2Example1高等有机合成Development:AsymmetryMannichReactionLewisacid-catalyzedasymmetricMannichreactions(a)Fujii,A.;Hagiwara,E.;Sodeoka,M.J.Am.Chem.Soc.1999,121,5450;(b)Ishitani,H.;Ueno,M.;Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.2000,122,8180;(c)Ishihara,K.;Miyata,M.;Hattori,K.;Yamamoto,H.J.Am.Chem.Soc.1994,116,10520;(d)Ishitani,H.;Ueno,M.;Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.1997,119,2060;(e)Ferraris,D.;Yong,B.;Dudding,T.;Leckta,T.J.Am.Chem.Soc.1998,120,4548;(f)Ferraris,D.;Young,B.;Cox,C.;Dudding,T.;Drury,W.J.,III;Ryzhkov,L.;Taggi,A.E.;Lectka,T.J.Am.Chem.Soc.2002,124,67.(g)Kobayashi,S.;Hamada,T.;Manabe,K.J.Am.Chem.Soc.2002,124,5640.

高等有机合成(a)Notz,W.;Sakthivel,K.;Bui,T.;Zhong,G.;Barbas,C.F.,IIITetrahedronLett.2001,42,199;(b)Juhl,K.;Gathergood,N.;Jorgensen,K.A.Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,2995;(c)Yamasaki,S.;Iida,T.;Shibasaki,M.Tetrahedron1999,55,8857;(d)List,B.J.Am.Chem.Soc.2000,122,9336;(e)Co´rdova,A.;Notz,W.;Zhong,G.;Betancort,J.M.;Barbas,C.F.,IIIJ.Am.Chem.Soc.2002,124,1842;(f)Co´rdova,A.;Watanabe,S.-i.;Tanaka,F.;Notz,W.;Barbas,C.F.,IIIJ.Am.Chem.Soc.2002,124,1866.SmallOrganicMoleculecatalyzedasymmetricMannichreactions高等有机合成高等有机合成高等有机合成TheDirectandEnantioselective,One-Pot,Three-Component,Cross-MannichReactionofAldehydesAngew.Chem.Int.Ed.2003,42,3677–3680Y.Hayashi,W.Tsuboi,I.Ashimine,T.Urushima,Dr.M.ShojiDepartmentofIndustrialChemistry,FacultyofEngineeringTokyoUniversityofScience,Kagurazaka高等有机合成Three-componentMannichreactionwithvariousacceptoraldehydesN-methyl-2-pyrrolidinone(NMP)高等有机合成Three-componentMannichreactionwithvariousdonoraldehydes.高等有机合成4.ClaisenCondensationGeneralSchemeMechanism高等有机合成

一种酯的自身缩合Scopeofapplication

一种含-H的酯与一种不含-H的酯之间的缩合Examples高等有机合成DirectedClaisencondensation高等有机合成5.DickmannCondensation高等有机合成高等有机合成高等有机合成Chapter3FormationofCarbon-CarbonDouleBonds高等有机合成1.-Eleminationreactions（

-消去反应）I.TheSyntheticMethodsofAlklenes高等有机合成2.Pyrolyticsyneliminations（顺式热消去反应）Applications:SynthesisofterminalalkenesfromprimaryacetatesDisadvantages:Highreactiontemperature高等有机合成CopereactionChugavereaction反应条件比对应的酯热消去温和。高等有机合成3.Wittigandrelatedreactions（Wittig及有关反应）WittigReactionG.Wittigreceivedthe1979NobelPrizeinChemistryfor"manysignificantcontributionstoOrganicChemistry"whichincludednotonlytheWittigreaction,butalsoPhLipreparedbymetal-halogenexchange,benzyne,andtheWittigrearrangement.高等有机合成GeneralSchemeMildreactionconditions;

Thepositionofthedoublebondisunambiguous.Features高等有机合成RepresentativeExamplesExample1Example2高等有机合成Example3Example4高等有机合成Mechanism[2+2]cycloaddition.高等有机合成InfluenceofsolventontheselectivityActivityandstereoselectivityofYild高等有机合成Schlössermodification:allowsthepreparationoftransvs.cisolefins.SchlösserAngew.Chem.,Int.Ed.Eng.1966,5,126.高等有机合成StabilizedYlides-Stabilizedylidesaresolid;stabletostorage,notparticularlysensitivetomoisture,andcanevenbepurifiedbychromatography.-Becausetheyarestabilized,theyaremuchlessreactivethanalkylylides.Theyreactwellwithaldehydes,butonlyslowlywithketones.-Thefirststep,involvingtheadditiontothealdehyde,isslowandreversiblewithstabilizedylides.高等有机合成高等有机合成Influenceofsolventontheselectivity高等有机合成

Wadsworth–Horner–EmmonsReactionHornerChem.Ber.1958,91,61;1959,92,2499.Wadsworth,EmmonsJ.Am.Chem.Soc.1961,83,1733.Reviews:Org.React.1977,25,73–253.ComprehensiveOrg.Syn.,Vol.1,761.高等有机合成PreparationofPhosphonateEstersArbuzovJ.Russ.Phys.Chem.Soc.1906,38,687.-ArbuzovRearragement-Thesameapproachtothepreparationof

-ketophosphonatesisnotsuccessful:高等有机合成-ButcanusevariationonClaisenconditions:高等有机合成ModificationsandScope-LiCl/tertiaryamines(DBU,iPr2NEt,Et3N)Masamune,RoushTetrahedronLett.1984,25,2183.Cansubstituteforconventionalconditionsandisespeciallygoodforbasesensitivesubstrates.高等有机合成-HinderedphosphonatesandhinderedaldehydesincreaseE-selectivity(trans).-Still–GennarimodificationselectiveforZ-alkenes(cis):高等有机合成-AdditionalZ-selectivestabilizedphosphonates.SelecteddiarylphosphonatesprovideHighZ-selectivityaswell.高等有机合成PetersonReactionReviews:Org.React.1990,38,1.PetersonreactionoffersanalternativetoWittigprocedure.TheyaremorereactiveandstericallylessdemandingthanaWittigreagentandthevolatilebyproduct(Me3SiOH/Me3SiOSiMe3)issimplertoremovethanPh3PO.Itdoes,however,requireasecondsteptopromoteeliminationofthe

-hydroxysilane.高等有机合成-Theeliminationisstereospecific:acid-promotedbeingantiandbase-promotedbeingsyn.Hudrlik,PetersonJ.Am.Chem.Soc.1975,97,1464.高等有机合成StabilizedPetersonReagents-ThestabilizedPetersonreagentsgivepredominantlythemoststabletransolefins(E)高等有机合成-Additionalexamples:高等有机合成4.TheTebbeReactionandRelatedTitanium-stabilizedMethylenations(Tebbe反应及与有关稳定化钛试剂的亚甲基化反应）高等有机合成-Toleratesketalandalkenederivatives.

ScopedefinedbyEvansandGrubbsJ.Am.Chem.Soc.1980,102,3270.ExtendedtotertiaryamidesbyPineJ.Org.Chem.1985,50,1212.ForananalogoususeofCp2TiMe2:PetasisJ.Am.Chem.Soc.1990,112,6392.高等有机合成5.Sulphoxide-sulphenaterearragement:Synthesisofallylalcohols(亚砜-次磺酸酯重排：烯丙醇类化合物的合成)Combinedwithalkylationofsulphoxidesthereactionprovidesaversatilesynthesisofdi-andtri-substitutedallylicalcoholsEvansandAndrews,Acc.Chem.Res.,1974,7,147高等有机合成-alkylationofallylicalcohlosExample1Example2高等有机合成6.Alkenesfromsulphones(由砜制备烯烃）-JuliaOlefinationReview:ComprehensiveOrg.Syn.,Vol.1,792.-Example:JuliaTetrahedronLett.1973,4833.高等有机合成Juliadevelopedamorerecent,single-stepvariantthatavoidsthereductiveeliminationJuliaBull.Soc.Chim.,Fr.1993,130,336.Julia,M.etal.,TetrahedronLett.,1973,4833Kocienski,P.J.etal.,J.Chem.Soc.PerkinI,1978,829.-Example:高等有机合成-Ramberg–BacklundreactionOrg.React.1977,25,1.Base-SO2NicolaouK.C.etal.,J.AmChem.Soc.,1992,114,7360.BoockmanR.K.etal.,J.AmChem.Soc.,1991,113,9682.AlvarzeE.etal.,J.AmChem.Soc.,1995,117,1437.高等有机合成7.Decarboxylationof-lactones(-内酯的脱羧反应）ReformatskyReactionNote:NostilbenewasformedSynthesisoftri-ortetrasubsitutedalkenesExample1高等有机合成FehrC.etal.TetrahedronLett.,1992,33,2465MolbierW.R.etal.J.Org.Chem.,1995,60,5378Example2Example3高等有机合成MulzerJ.,etal.,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1979,52高等有机合成8.Stereoselectivesynthesisoftri-andtetra-substitutedalkenes(

三、四取代烯烃的立体选择性合成）Thefirststepishighlystereoselective.TheR4andthelargerofthegroupsR1andR2areantitoeachother.EarlyMethodCornforth,J.W.etal.,J.Chem.Soc.,1959,112高等有机合成DevelopmentMethod1Corey,E.J.etal.,J.Am.Chem.Soc.,1967,89,4246.高等有机合成Example(54%;97%E)高等有机合成Method2Example:R=Et,Yield72%Zweifel,G.etal.,J.Am.Chem.Soc.,1967,89,2754.高等有机合成Zweifel,G.etal.,J.Am.Chem.Soc.,1967,89,5085.高等有机合成9.Oxidativedecarboxylationofcarboxylicacids(

羧酸的氧化脱羧反应）Sheldon,R.A.,etal.,OrganicReactions,1972,19,279.Jahngen,B.G.E.,J.Org.Chem.,1974,39,1650.

与Dieal-Alder反应结合，是制备环状烯烃的好方法。Example1高等有机合成TanzawaT.etal.TetrahedronLett.,1992,33,6783Example2Example3高等有机合成10.Alkenesfromarylsulphonylhydrazones(由芳基磺酰腙制备烯烃）KolonkoK.,etal.J.Org.Chem.,1978,43,1404;AdlingtonR.M.,etal.Acc.Chem.Res.,1983,16,55Mechanism高等有机合成LesssubstitutedalkeneExample1Example2高等有机合成11.FragmentationReactions(裂解反应）X=leavinggroup,e.g.:-OSO2C6H4CH3-p,-OSO2CH3100%stereospecificExample高等有机合成高等有机合成高等有机合成12.OlefinInversionReactions(烯烃构型转换反应）Deoxygenationofepoxides(withretentionofgeometry)高等有机合成Otherexamples高等有机合成13.Srereospecificsynthesisofalkenesfrom1,2-diols(由1,2-二醇立体选择性地合成烯烃）Corey–WinterOlefinSynthesisCoreyJ.Am.Chem.Soc.1963,85,2677.CoreyJ.Am.Chem.Soc.1965,87,934.高等有机合成EastwoodAust.J.Chem.1964,17,1392.EastwoodTetrahedronLett.1970,5223.Burgstahler,BogerTetrahedron1976,32,309.高等有机合成14.[3,3]-SigmatropicRearrangementsClaisenandCopeRearrangement高等有机合成ExamplesEvansJ.Am.Chem.Soc.1975,97,4765.BurgstahlerJ.Am.Chem.Soc.1961,83,198.高等有机合成CarnduffJ.Chem.Soc.,Chem.Commun.1967,606.高等有机合成Thio-ClaisenRearrangementAnadvantageofthethio-Claisenrearrangementisthattheprecursorcanbedeprotonatedandalkylated.CoreyJ.Am.Chem.Soc.1970,92,5522.YamamotoJ.Am.Chem.Soc.1973,95,2693and4446.BlockJ.Am.Chem.Soc.1985,107,6731.高等有机合成TheCarrollReactionCarrollJ.Chem.Soc.1940,704,1266.HartungJ.Chem.Soc.1941,507.CopeJ.Am.Chem.Soc.1943,65,1992.TanabeJ.Am.Chem.Soc.1980,102,862.高等有机合成15.[2,3]-SigmatropicRearrangementsReview:ComprehensiveOrg.Syn.,Vol.6,pp834,873–908.Org.React.1994,46,105–209.-Analogousto[3,3]-sigmatropicrearrangementexceptitenlistsalocalizedcharge(anion)inplaceofadoublebond.ExamplesJuliaTetrahedronLett.1974,2077.高等有机合成LythgoeJ.Chem.Soc.,Chem.Commun.1972,757.EvansTetrahedronLett.1973,4691.高等有机合成Amino-ClaisenRearrangement-Thisreactionoccursbestwhennitrogenisconvertedtotheammoniumsalt.GilbertTetrahedronLett.1984,25,2303.StilleJ.Org.Chem.1991,56,5578.NakaiChem.Lett.1990,2069.高等有机合成SatoJ.Am.Chem.Soc.1990,112,1999.高等有机合成II.OlefinSynthesisExemplifiedwithJuvenileHormone(保幼激素的合成）JuvenileHormone（HJ)1.TrostSynthesis:J.Am.Chem.Soc.1967,89,5292.2.SyntexSynthesis:J.Am.Chem.Soc.1968,90,6224.3.CoreySynthesis:J.Am.Chem.Soc.1968,90,5618.4.JohnsonSynthesis:J.Am.Chem.Soc.1968,90,6225.5.CoreySynthesis:J.Am.Chem.Soc.1970,92,6635,6636,6637.6.JohnsonSynthesis:J.Am.Chem.Soc.1970,92,4463.7.Stotter–KondoSynthesis:J.Am.Chem.Soc.1973,95,4444.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1972,1311.8.StillSynthesis:TetrahedronLett.1979,593.9.OtherSyntheses:高等有机合成(1).TrostSynthesisWadsworth–Horner–EmmonsReaction高等有机合成Stereoselectivity-notmuchdifferencebetweenMeandH(secondatomstericeffect)-bothisomersobtainedfromtheWadsworth–Horner–Emmonsreaction(Modernimprovementsnowavailable)RetrosyntheticAnalysis-repeatingsubunitsrecognized-repeatingreactionsutilizedJ.Am.Chem.Soc.1967,89,5292.高等有机合成(2).SyntexSynthesis高等有机合成J.Am.Chem.Soc.1968,90,6224.RobinsonAnnulationAlkylationDiastereoselectivityDirectedEpoxidationReactionFragmentationReactionSelectiveReduction-saturatedvs.a,b-unsaturatedcarbonyl-ringstrainassociatedwith5-memberedringcarbonylreleasedonreduction-attackfromleasthinderedfaceTHPProtectingGroup-ifRgroupcontainschiralcenters,diastereomersresult-removedbymildacid高等有机合成ThermodynamicEnolate-severe1,3-diaxialinteractioninchair-likeT.S.axialalkylation-nostericincumberancetoaxialalkylationonleasthinderedfaceoftwistboatT.S.LiAlH(OtBu)3Reduction-largereagent,usuallyequatorialH–delivery-1,2-interaction(torsionalstrain)relativelyinvarianttoNu–size-1,3-stericinteractionhighlydependentonNu–size-duetoabsenceofaxialC(3)–H,largereagentnowgivesaxialdelivery高等有机合成Epoxidation-inEt2O,coordinationofperacidtosolventgivesdeliveryfromtheleasthindereda-face-inCH2Cl2,H-bondingofOHtoperacidprovidesdeliverytothelessaccessibleb-face-TeranishiJ.Am.Chem.Soc.1979,101,159.FragmentationReaction-utilizedtocontrolC=Cbondstereochemistry-transperiplanarorientationofbreakingbonds-dictatesZolefingeometryinproduct高等有机合成3.CoreySynthesis高等有机合成DissolvingMetalReductionsCyclicPrecursorstoTrisubstitutedOlefinsOxidativeCleavageofEnolEthersLiAlH4ReductionofPropargylAlcoholsCuprateCouplingReactionsAllylicAlcoholOxidationJ.Am.Chem.Soc.1968,90,5618.StereospecificSynthesisofTrisubstitutedOlefins高等有机合成MnO2Oxidation-mildoxidationofallylicalcohols-direct,mildmethodforoxidationtoamethylesterEpoxidation-selective-inpolarsolventthemoleculefoldsupsuchthattheterminalC=Cismoreaccessible高等有机合成4.JohnsonSynthesis:Trimethylpyridine高等有机合成J.Am.Chem.Soc.1968,90,6225.高等有机合成5.CoreySynthesis:J.Am.Chem.Soc.1970,92,6635,6636.高等有机合成1,5-HShiftDiimideReduction-lesssubstitutedC=Creducedmorerapidly-generatedin-situ高等有机合成6.JohnsonSynthesis:J.Am.Chem.Soc.1970,92,4463.高等有机合成OlefinicKetalClaisenReaction-selectivitydependenton1,3-interactioninchair-likeT.S.-secondClaisenmoreselectiveduetolargerRgroupvs.CO2Me高等有机合成7.Stotter–KondoSynthesis:J.Am.Chem.Soc.1973,95,4444.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1972,1311.高等有机合成高等有机合成8.StillSynthesis:TetrahedronLett.1979,593.[2,3]-SigmatropicRearrangement高等有机合成高等有机合成Chapter4ConversionofFunctionalGroups高等有机合成1.AdditionofCarbon-CarbonDoubleBonds高等有机合成2.HalogenationofAlcoholsGeneralMethods高等有机合成Org.Lett.,2002,4(4),553-555TCT/DMFMethodDevelopment2,4,6-trichloro[1,3,5]triazineTCT高等有机合成Table1.ConversionofAliphaticAlcoholsintotheCorrespondingAlkylHalidesa

Forcompleteconversionofthealcohol.b

Thecorrespondingchlorideisformedalso.高等有机合成Table2.ConversionofDiolsandUnsaturatedand

-aminoAlcoholsintotheCorrespondingAlkylHalidesa

Forcompleteconversionofthealcohol.b

Thecorrespondingchlorideisformedalso.高等有机合成Mechanism高等有机合成Me3SiCl

该方法对苄醇、伯醇、烯丙醇、叔醇，室温下反应迅速，收率高。J.Org.Chem.1995,60,2638高等有机合成3.FormationofAminesGeneralMethods高等有机合成与氮烯有关的重排反应高等有机合成SynthesisprimaryamineGabrielSynthesisHarshhydrolysisconditionsImprovementSynthesis,1990,8,735;1995,7,756Synlett,1996,2,179;Synth.Commun.,1999,29,2685高等有机合成SynthesisofArylaminesfromaminationofArylHalides

Development高等有机合成EarlyPalladium-CatalyzedAmination该反应仅限于仲胺与电中性的卤代苯。高等有机合成要求等当量的有机钯催化剂。高等有机合成J.Am.Chem.Soc.,1994,116,5969-5970P.Patt,Hartiget.al.发现Pd可循环使用从1985到1994近10年没有关于Pd催化胺化反应的报道。存在的问题：1）要将胺变成锡胺化物；

2）不适应于伯胺；

3）反应速度较慢；

4）催化剂用量较大。高等有机合成InitialTin-freeAminationofArXHartwigandBuchwald,Angew.Chem.Int.Edu.,1995,34,1348-1350;TetrahedronLett.1995,36,3609高等有机合成RoomTemperatureCatalyticAminationofArylIodidesJ.Org.Chem.1997,62,6066-6068JohnP.WolfeandStephenL.Buchwald*DepartmentofChemistry,MassachusettsInstituteofTechnology,Cambridge,Massachusetts02139高等有机合成高等有机合成Table2.RoomTemperatureCatalyticAminationofArylIodides高等有机合成Table2.Continued高等有机合成AHighlyActiveCatalystforPalladium-CatalyzedCross-CouplingReactions:Room-TemperatureSuzukiCouplingsandAminationofUnactivatedArylChloridesDavidW.Old,JohnP.Wolfe,andStephenL.Buchwald*J.Am.Chem.Soc.1998,120,9722-9723高等有机合成高等有机合成AminationReactionsofArylHalideswithNitrogen-ContainingReagentsMediatedbyPalladium/ImidazoliumSaltSystemsGabrielaA.Grasa,MihaiS.Viciu,JinkunHuang,andStevenP.Nolan*DepartmentofChemistry,UniversityofNewOrleans,NewOrleans,Louisiana70148J.Org.Chem.2001,66,7729-7737高等有机合成Imes·HClImes:1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-2-ylideneIpr:1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene)ImidazoliumChlorideLigands高等有机合成高等有机合成Table2.AminationofArylChlorideswithVariousAmines高等有机合成Table2Continued高等有机合成Table3.AminationInvolvingArylBromidesandIdodideswithVariousAminesMostinterestinginthesestudiesinvolvinganarylbearingbothchloroandiodo(orbromo)substituentsistheobservationthatbromoandiodofunctionalitiescanbeconvertedatroomtemperature(entries3and4)andtheremainingchlorofunctionalitycansubsequentlybeconvertedatmoreelevatedtemperatures.Thiscouldprovetobeasignificantadvantageinprocesschemistry.高等有机合成Table4.InfluenceofPalladium(0)/ImidazoliumSaltRatioonAminationReactions高等有机合成Table5.AminationofChlopyridinesandBromopyridineswithVariousAmines高等有机合成Generalcatalyticcycleforaminationreaction.高等有机合成Table6.AminationofArylChlorideswithBenzophenoneImine高等有机合成Table7.AminationofArylBromideswithBenzophenoneImine高等有机合成Table9.EffectoftheImidazoliumChloridesandBasesonN-Ary