AbMole肠道干细胞增殖调控机制的研究新发现

AbMole|肠道干细胞增殖调控机制的研究新发现肠道作为人体重要的消化和吸收器官，其上皮细胞具有极高的自我更新能力。在肠道干细胞（ISC）增殖的调控机制研究中，科学家们发现了转运扩增（TA）细胞的关键作用。来自西班牙马德里国家肿瘤学研究中心的AlmudenaChaves-Pérez,KarlaSantos-de-Frutos,SergiodelaRosa等多名研究人员发表了题为《Transit-amplifyingcellscontrolR-spondinsinthemousecrypttomodulateintestinalstemcellproliferation》的研究成果。在该文章中，研究人员引用了AbMole的(+)-JQ1（目录号M2167）。AbMole（奥默生物）提供高品质抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、化合物库。研究人员通过在肠道上皮细胞中同时标记Lgr5⁺ISCs并敲除URI基因来探究TA细胞与ISC增殖的关系。实验结果令人惊讶，尽管TA细胞损伤后总BrdU⁺细胞数增加，但Lgr5⁺ISCs的增殖能力却降低了。进一步分析发现，这些ISC进入了静止期，其细胞周期停滞在了G0期。这表明TA细胞的表型改变对ISC的增殖有着直接的影响。图1TA细胞的表型改变调节Lgr5高ISC增殖。在肠道隐窝中，R-spondin1和3是重要的促有丝分裂因子。当TA细胞损伤后，研究人员检测到这两种蛋白的水平明显下降，而其他一些促有丝分裂因子如Wnt3和Wnt3a水平却上升了。为了确定R-spondin的来源，研究人员进行了深入分析。结果发现，Paneth细胞是R-spondin1的重要来源，而TA细胞通过影响Paneth细胞的功能来调控R-spondin1的产生。这一发现揭示了TA细胞在维持肠道微环境中促有丝分裂因子平衡方面的重要作用。随着研究的深入，研究人员发现随着URI基因敲除时间的推移，R-spondin水平下降先于ISC细胞周期停滞。为了进一步验证R-spondin对ISC增殖的影响，他们进行了体外实验。在体外培养的肠道类器官实验中，降低Paneth细胞中R-spondin1的表达会显著抑制肠道类器官的生长。然而，当补充R-spondin1时，无论是在体外培养的肠道类器官还是在体内的小鼠模型中，都可以观察到ISC的增殖得到了恢复。这充分说明了R-spondin水平对ISC增殖的关键作用。图2R-spondin水平降低会降低ISC增殖能力。研究人员还发现，TA细胞死亡会导致R-spondin生产减少。这一过程与细胞内的DNA损伤反应和炎症反应密切相关。通过抑制细胞死亡相关的通路，如c-MYC和p53，研究人员发现可以恢复R-spondin水平。此外，炎症反应也对R-spondin水平有着调节作用。使用抗炎试剂sulindac可以增加R-spondin水平并恢复ISC增殖。这表明，TA细胞的存活状态通过影响细胞内的信号通路和炎症反应，间接调控了R-spondin的产生，进而影响ISC的增殖。图3R-spondin补充剂可恢复Lgr5高ISC增殖。综上所述，这项研究深入揭示了TA细胞在肠道干细胞增殖中的关键作用以及其调控机制。TA细胞通过调控Paneth细胞产生的R-spondin来维持ISC的正常增殖。当TA细胞受到损伤，如URI基因敲除导致的细胞表型改变或细胞死亡时，会引发一系列反应，包括R-spondin水平下降、炎症反应增加等，最终导致ISC增殖停滞和肠道结构破坏。然而，通过补充R-spondin或抑制细胞死亡相关通路及炎症反应，可以挽救ISC的增殖和肠道结构。这一研究为深入理解肠道上皮细胞的自我更新机制以及肠道疾病的发生发展提供了重要的理论依据。未来，基于这些发现，有望开发出更有效的肠道疾病治疗方法，通过调节TA细胞和R-spondin的功能，促进肠道的修复和再生。同时，这也为其他器官组织的干细胞增殖调控研究提供了有益的借鉴，有助于推动整个干细胞领域的发展。进一步的研究还可以探索不同因素对TA细胞