肝内胆汁淤积的诊断步骤与治疗要点

肝内胆汁淤积的诊断步骤与治疗要点胆汁淤积发生机制BA健康志愿者(nmol/L)胆汁淤积患者(nmol/L)CDCA257±5684±60TCDCA120±2216578±4370GCDCA776±11228535±5734CA182±83173±137TCA180±4754487±13419GCA233±5656222±15714UDCA138±2520±11TUDCA5±175±22

未妊娠妇女

妊娠妇女正常

胆汁淤积(n=20)(n=38)(n=39)总胆汁酸(μmol/L)

5、7±0、4

6、6±0、3

62、1±8、2胆酸得比率甘氨酸/牛磺酸1、6±0、21、4±0、10、8±0、1初级胆酸/次级胆酸1、8±0、12、0±0、17、1±0、7三羟基胆酸/二羟基胆酸0、5±0、10、6±0、12、4±0、2胆酸/鹅去氧胆酸

0、9±0、1

1、1±0、1

4、0±0、3胆汁酸潴留就是胆汁淤积得共同病理机制未妊娠妇女、妊娠妇女、妊娠期肝内胆汁淤积患者得血清胆汁酸比例构成健康志愿者与肝外胆汁淤积患者得血清主要胆汁酸比例构成常见慢性肝内胆汁淤积得分类慢性肝内胆汁淤积原发性胆汁淤积继发性胆汁淤积■原发性胆汁性肝硬化(PBC)■原发性硬化性胆管炎(PSC)■IgG4相关胆管炎(IAC)■ABCB4基因突变■进​行​性​家​族​性​肝​内​胆​汁​淤​积(PFIC)■妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)■酒精性肝病(ALD)■非酒精性脂肪肝(NAFLD)■慢性病毒性肝炎■药物性肝损伤(DILI)继发性硬化性胆管炎(SSC)ChristophJÜngst,ThomasBerg,JunCheng,RichardM、Green,JidongJia,et,al,Intrahepaticcholestasisinmonchronicliverdiseases,EurJClinInvest、

2013Oct;43(10):1069-83、ALP异常证实ALP异常为肝源性GGT与/或直接胆红素升高病史、查体、超声超声正常,无明确临床线索超声异常胆管扩张或局部病变,与/或明确得临床线索强烈提示诊断进一步行特异性检查明确诊断AMA-ANAAMA与PBC特异性ANA(-)AMA或PBC特异性ANA(+)(PBC)用药史(-)用药史(+)肝活检停药观察正常胆管或其她损伤MRCP±超声内镜正常狭窄(硬化性胆管炎)不怀疑硬化性胆管炎怀疑硬化性胆管炎观察ERCP成人胆汁淤积性疾病常规诊断路径第一步第二步第三步第四步第五步段维佳摘译,贾继东审校,2009年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病得诊治指南简介临床肝胆病杂志2009年第25卷第6期自身抗体AIHPBCPSCAMA阴性PBC一般自身抗体

ANA±抗SMA00000120%~30%20%~30%

+抗

LKM13%-4%–

pANCA60%~90%<1%60%~90%

+AMA–>95%––RF>50%>50%

肝脏相关自身抗体

抗-ASGPR80%~90%

抗-SLA/LP30%

抗-LC120%~25%

自身抗体比较ANA:抗核抗体

(anti-nuclearantibody)SMA:抗平滑肌抗体

(smoothmuscleantibody)LKM1:I型肝-肾微粒体抗体

(type1liver-kidneymicrosomalantibodies)pANCA:抗中性粒细胞胞质抗体

(anti-neutrophilcytoplasmicantibodies)ASGPR:肝唾液酸糖蛋白受体

(hepaticasialoglycoproteinreceptor)SLA/LP:可溶性肝抗原

(solubleliverantigen)LC1:肝细胞质抗原

(livercytosolicantigen)自身免疫性抗体检测得应用获取AMA与ANA样本AMA+/ANA-AMA+/ANA+AMA-/ANA-AMA-/ANA+胆管造影胆管造影—初步诊断PBC—考虑肝活检—肝活检—考虑PBC/重叠综合征正常异常异常正常药物引起病毒性肝炎全身性疾病感染结节病淀粉样变淋巴瘤PSC继发性硬化性胆管炎艾滋病胆管疾病自身免疫性胆管疾病肝活检T、PerezFernandez,P、LopezSerranoelt、Diagnosticandtherapeuticapproachcholestaticliverdisease、RevistaEspanolaDEEnfermedadesDigestivasCopyright©2004AranEdiciones,S、L、肝内胆汁淤积性肝病得治疗肝内胆汁淤积得常见治疗方法■胆汁酸药物(TUDCA、UDCA)■S-腺苷蛋氨酸(SAMe)■磷脂酰胆碱■免疫抑制剂■肝酶诱导剂(PFIC)■考来烯胺(减轻瘙痒症状)■受体拮抗剂阿片受体拮抗剂(如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等)

■中药茵栀黄、苦黄、岩黄连等具有消炎利胆、清热利湿)■病因治疗(针对性)■症状治疗(分阶段、个体化)■药物治疗■其她方式■ERCP■肝移植■血液净化消除胆汁酸潴留就是对症治疗重要目标免疫或化学机制导致的胆管损伤疏水性胆汁酸潴留疏水性胆汁酸加重胆管损伤细胞损伤、凋亡、坏死

纤维化、肝硬化肝移植

胆汁酸

药物等PBC得治疗大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静PBC得确诊▪PBC诊断需至少符合以下3条标准中2条以上:▪存在胆汁淤积得生化学表现,主要为AKP水平升高;▪特异性自身抗体:⑴

AMA滴度>1:100(国内标准),阳性率超过90%;

AMA对于诊断PBC得特异性超过95%;

⑵M2型AMA(抗PDC-E2);

⑶特异性ANA抗体:抗Sp100或gp210抗体。

▪组织学改变:典型改变为非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏。PBC得治疗￭UDCA、TUDCA就是最有效得药物￭早期生化应答对预测远期疗效有重要意义

应答标准:￭巴黎标准:治疗1年后Tbil≤1mg/dl(17µmol/L)ALP≤3ULNAST≤2ULN￭巴塞罗那标准:治疗1年后ALP下降40%或降至正常￭对UDCA应答不佳需新药物新方法￭PBC-AIH可加用糖皮质激素UDCA与TUDCA▪长期以来UDCA作为PBC得一线治疗药,取得较好临床评价▪新药TUDCA就是UDCA与牛磺酸酰胺化得结合产物保护:低转化率,较少被肠菌转化吸收:主动转运吸收活性:生理活性,直接起效极性:更强,水溶性,亲水性更好侧链牛磺酸基团得作用TUDCA结构式牛磺酸基团结合型胆汁酸具有一定优势,更好得新一代胆汁酸药物1、FrankDombrowski1,etal,Tauroursodeoxycholicacidinsertsthebilesaltexportpumpintocanalicularmembranesofcholestatic

ratliver,LaboratoryInvestigation(2006)86,166–1742、UrsodeoxycholicAcidinCholestaticLiverDisease:MechanismsofActionandTherapeuticUseRevisited3、UlrichBeuers,TauroursodeoxycholicAcidStimulatesHepatocellularExocytosisandMobilizesExtracellularCa++Mechanisms

DefectiveinCholestasis,liverCenteranddepartmentofinternalmedicine,Yaleuniversityschoolofmedicine、上调

表达增强活性促进内插TUDCA可促进毒性胆汁酸以及结合型胆红素得转运与排泌Bsep:胆盐输出泵,转运胆汁酸Mrp2:多耐药相关蛋白2,转运胆汁酸与结合型胆红素胆汁酸药物调控胆汁排泌得分子机制胆汁酸药物可抑制疏水性胆汁酸毒性1、SchoelmerichJ,etal、Influenceofhydroxylationandconjugationofbilesaltsontheirmembrane-damagingproperties、Studieson

isolatehepatocytesandlipidmembranevesicles、Hepatology4,6661,19842、CohenDE,Structurealterationsinlecithin-cholesterolvesiclesfollowinginteractionswithmonomericandmicellarbilesalts:J、LipidResearch31:55-70,19903、HeumanDM,etal、Ursodeoxycholateconjugatedprotectagainstdisruptionofcholesterol-richmembranesbybilesalts、

Gastroenterology1994;106:1333-13414、LeuschnerU,TUDCAandUDACareincorporatedintohepatocytemembranes:differentsites,butsimilar

effects、Ital、J、Gastroenterol、1995;27:376-377

5、BeuersU、DrugInsight:mechanismsandsitesofactionofursodeoxycholicacidincholestasis,NatClinPractGastroenterol

Hepatol、2006Jun;3(6):318-28、

6、MariekeH、Schoemaker,LauraCondedelaRosa,etal,TauroursodeoxycholicAcidProtectsRatHepatocytesFromBileAcid-Induced

ApoptosisviaActivationof,SurvivalPathways,HEPATOLOGY,June2004大鼠肝细胞培养研究,以GCDCA为凋亡诱导剂,细胞培养体系分别加入不同类型胆汁酸进行测试细胞凋亡标志物活性6。1、TUDCA具有稳定细胞膜结构得作用1,2,3,42、TUDCA通过不同得分子信号通道抑制疏水性胆汁酸诱导得凋亡5TUDCA治疗PBC得临床研究现有研究显示:TUDCA改善PBC患者得生化指标,至少与UDCA一样有效,并有较好得药代数据。研究者设计受试者人数给药方案评价标准结果不良反应Crosigniani等人随机剂量效应研究24名患者500mg

1000mg

1500mg

三个剂量组

治疗6个月血清肝酶(AST、ALT、GGT、ALP)水平、血浆甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇以及胆汁酸组成测定以1000mg/天与1500mg/天得剂量治疗后,高密度脂蛋白胆固醇显著下降;以1000-1500mg/天得剂量治疗后,AST、ALT、GGT与ALP得水平显著降低无严重不良反应Setchell

等人随机剂量效应研究

药物代谢

动力学研究24名患者500mg

1000mg

1500mg

三个剂量组

治疗6个月胆汁与血清中胆汁酸测定胆汁中TUDCA含量从2、5%分别增至34、4%、32、8%与41、6%(500、1000、1500mg)甘氨酸/牛磺酸比率从1:9降至1:1(1500mgTUDCA),石胆酸没有增加

未发现不良反应Invemizzi

等人有关胆汁酸组成得

与UDCA

交叉对照

研究12名患者日剂量为750mg得TUDCA治疗2个月+2个月洗脱+日剂量为750mg得UDCA治疗2个月肝功能测定以及胆汁与粪便中胆汁酸得测定对比于UDCA,TUDCA引起胆汁酸组成发生更有利得变化,替换疏水性胆汁酸,增加亲水性。TUDCA比UDCA更适于原发性胆汁性肝硬化得长期治疗。未发现不良反应Larghi等人UDCA对照、交叉研究20名患者

TUDCA-UDCA12名UDCA-TUDCA8名日剂量为500mg得TUDCA治疗6个月+3个月洗脱+UDCA治疗6个月血清肝酶定量测定结果证明,TUDCA在短期治疗中与UDCA一样安全有效未发现副作用TUDCA/UDCA治疗PBC有效性与安全性得双盲双模拟、随机、平行对照、多中心临床试验从2009年9月至2012年7月,由首都医科大学附属北京友谊医院国家药品临床研究基地负责,北京、上海、广州、杭州、武汉、昆明、成都与西安共计24家试验中心参加,采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照方法进行III期临床试验,评价其临床疗效与安全性。研究目得:以UDCA为对照,评价TUDCA治疗PBC得有效性及安全性试验组:牛磺熊去氧胆酸胶囊,饭后口服,每日3次,每次1粒

熊去氧胆酸胶囊模拟药,饭后口服,每日3次,每次1粒n=129对照组:熊去氧胆酸胶囊,饭后口服,每日3次,每次1粒

牛磺熊去氧胆酸胶囊模拟药物,饭后口服,每日3次,

每次1粒,n=68

试验药物与对照药物均为250mg/粒(有效成分)周期:24周TUDCA/UDCA治疗PBC有效性与安全性得双盲双模拟、随机、平行对照、多中心临床试验经过24周TUDCA或UDCA治疗后,其有效率(ALP水平较基线下降40%以上)分别为55、81%与52、94%。n=129n=68结果与结论经过24周治疗后试验组与对照组血清ALP、血清胆红素、GGT、ALT与AST水平较基线均有显著下降次要疗效指标对照基线均有显著下降。ALP总胆红素GGTALTALP试验组基线454、1225、41544、61105、25105、9324周287、6022、34305、7873、7170、37对照组基线466、9627、99545、88100、6095、9624周265、9221、43231、4061、5062、12结果与结论整个试验过程中,试验组与对照组均未发生严重不良事件,治疗前后得血常规、肾功能与凝血功能得生化指标无显著变化,这表明TUDCA治疗剂量就是安全得。牛磺熊去氧胆酸胶囊TUDCA治疗PBC疗效肯定,安全性好。结果与结论PSC得治疗PSC治疗得要点治疗得主要目标:为PSC得相关并发症,包括:脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。肝移植就是终末期PSC惟一有效得治疗手段。药物治疗:1、UDCA(可改善生化指标,对PSC死亡率及肝移植率无改善,2010AASLD

未推荐)

原因:可能与其低吸收率,石胆酸产生TUDCA(主动吸收,代谢产物石胆酸较少)新得希望？2、免疫抑制剂(AASLD与EASL均不推荐,合并重叠综合征除外)3、内镜治疗4、手术治疗5、肝移植PBC与PSC临床特征区别PBC与PSC得特征参数PBCPSC年龄年龄中位数50岁(30-70)年龄中位数30岁性别90%女性70%男性临床进程不断进展不可预测但不断进展相关疾病干燥综合症

(70%)炎性肠病(70%)硬皮病(5%)胰腺炎

(≦25%)甲状腺疾病

(20%)特发性纤维化疾病(特发性腹膜后纤维化)血清学95%

AMA阳性0%to5%AMA阳性(低滴度)20%

ANA

阳性6%

ANA

阳性60%

ANCA阳性82%

ANCA

阳性放射影像学正常肝内、外胆管多发性狭窄与不规则扩张。弥漫性狭窄与狭窄段之间得扩张胆管形成典型得“串珠样”改变胆管损伤小胆管增生,小叶间胆管消失汇管区小胆管消失伴轻度纤维化,AIH得治疗AIH得治疗■未达到指征:综合评估、个体化治疗■抗炎保肝甘草酸类药物、水飞蓟素

可降低ALT、AST及胆红素水平,确切疗效待证实■中药1

白勺总苷■其她药物UDCA、TUDCA1、张广,周金汉,自身免疫性肝炎中医药治疗现状,世界中医药,2010,5(1)75-6■标准治疗:免疫抑制剂:泼尼松(或泼尼松龙)与硫唑嘌呤

指标绝对指征相对指征无1ALT或AST＞10ULN＜10ULN正常或轻度升高2ALT或AST＞5ULN＜5ULN

3丙种球蛋白＞2ULN＜2ULN轻度升高4组织学改变桥接坏死

多小叶性坏死门脉周围性肝炎无活动性肝炎5症状明显中度无6病情进展持续进展

AIH得治疗治疗方案(剂量mg、d-1)疗程

联合治疗

单独治疗

强得松(龙)硫唑嘌呤强得松(龙)第一周305060第二周205040第三周155030第四周155030维持2年

1050

20PBC与AIH临床特征区别

自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化AIHPBC年龄中年女性中年女性抗原HLA-DR4HLA-DR8自身免疫性抗体检测抗核抗体

ANA抗线粒体抗体AMA抗平滑肌抗体

ASMA生化检查检查↑血清IgG↑血清IgM胆酶升高并发症各种自身免疫性疾病干燥综合征类风湿关节炎慢性甲状腺炎硬皮病治疗类固醇激素TUDCA,UDCA肝移植用药禁忌

类固醇激素PBC-AIH重叠综合征得参考诊断标准药物性胆汁淤积得治疗药物性胆汁淤积得治疗▄药物几乎可以引起所有类型得肝损伤,其中20%～25%为胆汁淤积型肝损伤,其特点为AKP>2×ULN或R值(R为ALT/ULN与AKP/ULN得比值)≤2,