胆汁淤积发病机制和治疗选择-陆伦根

胆汁淤积发病机制和治疗选择陆伦根上海交通大学附属第一人民医院消化科lungenlu1965@定义和概述临床症状或体征而非疾病胆汁形成减少和/或胆汁流障碍临床可表现为乏力、瘙痒和黄疸在无症状患者中，早期生化异常往往表现为ALP和GGT升高，病情进一步发展后出现高胆红素血症类型肝内胆汁淤积：肝细胞和胆管细胞肝外胆汁淤积ZollnerG&TraunerM.ClinLiverDis2008;12:1胆汁的形成和分泌ZollnerG&TraunerM.ClinLiverDis2008;12:1胆汁淤积形成主要机制转运蛋白转运功能遗传缺陷活性表现肝窦基侧膜

NTCP胆盐不明明显降低OATP2有机阴离子中度降低毛细胆管膜

BSEP胆盐PFIC2中度降低

MDR1多种特异性有机溶质无变化

MDR3磷脂酰胆碱PFIC3无变化

MRP1有机阴离子增加

MRP2有机阴离子，葡萄糖醛酸胆红素Dubin-Johnson综合征降低

MRP3有机阴离子，胆盐增加

CFTR氯离子囊性纤维化

FIC1氨基磷脂PFIC1无变化胆汁淤积时肝和胆管细胞转运系统的变化陆伦根，曾民德.胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社2008年肝细胞性胆汁淤积

败血症、毒血症所致胆汁淤积病毒性肝炎胆汁淤积酒精或非酒精性脂肪性肝炎药物或胃肠外营养所致胆汁淤积遗传性疾病如BRIC、PFIC、ABCB4缺乏妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）、红细胞生成性原卟啉症恶性浸润性疾病：如造血系统疾病（霍奇金病）、转移癌良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病管壁发育异常：如先天性肝纤维化血管性疾病如布加综合症、静脉闭塞性疾病肝硬化（各种原因）胆管细胞性胆汁淤积

PBC、PSC及合并AIH重叠综合症IgG4相关性胆管炎特发性成人肝内胆管缺失症管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征囊性纤维化药物性胆管病移植物抗宿主病继发性硬化性胆管炎:各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），与AIDS和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等肝外胆汁淤积胆系疾病胆总管结石先天性肝外胆管闭锁胆总管/Oddi括约肌狭窄胆管寄生虫胆总管囊肿肿瘤性疾病（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫）胰腺疾病（胰腺癌、胰腺囊肿、慢性胰腺炎）胆汁淤积的病因BortoliniM,etal.DrugInvest,1992;4(Suppl4):S83-89.PBC:原发性胆汁性肝硬化；PSC:原发性硬化性胆管炎CPH:慢性迁延性肝炎；CAH:慢性活动性肝炎一项欧洲的多中心研究、对2520例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析PaumgartnerandPusl.ClinLiverDis2008;12:53胆汁淤积的代偿反应胆汁淤积的结局BileacidshBileacidshApoptosisNecrosisFibrosisBileacidsCytokines,chemokinesCholangiocyteBileBloodHepatocytePaumgartnerandPusl,ClinLiverDis2008,12:53胆汁淤积对慢性肝病预后的影响胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫）有毒物质在肝脏潴留肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变细胞代谢受损细胞变性、坏死肝功能受损肝纤维化肝细胞再生Tracyetal1991;Calmusetal1992;Schaffneretal.1992肝硬化胆汁淤积的临床和生化表现胆汁成分淤积表现碱性磷酸酶升高谷氨酰转肽酶升高高胆红素血症高结合胆红素血症高胆固醇血症及黄色瘤形成血清胆汁酸盐升高肝外表现瘙痒疲倦脂肪吸收不良所致脂肪泻脂溶性维生素吸收不良胆固醇吸收不良骨质疏松病史、体检肝功能试验ALP和GGT↑B超、CT胆管扩张胆管不扩张肝外胆汁淤积肝内胆汁淤积CT/ERCP/MRCPAMA/ANA梗阻手术、内镜、经皮介入无梗阻肝活检胆汁淤积诊断步骤EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases,JHepatol2009;51:237-267陆伦根，曾民德。胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社2008年临床常见胆汁淤积性肝病原发性胆汁性肝硬化（PBC)原发性硬化性胆管炎(PSC)PBC或PSC-自身免疫性肝炎重叠综合征IgG4相关性胆管炎药物性胆汁淤积性肝病遗传性胆汁淤积性肝病妊娠期胆汁淤积性肝病病毒性肝炎后胆汁淤积原发性胆汁性肝硬化（PBC）总胆管Duodenum小胆管的破坏原发性硬化性胆管炎(PSC)CommonbileductDuodenum胆管闭塞性纤维化药物性胆汁淤积性肝病(2009年EASL建议)诊断药物性胆汁淤积肝病（AP>2×ULN或ALT（ULN）/ALP（ULN）比值<2）主要依据药物摄入和临床起病的时间关系，并除外其他病因（Ⅲ/C1）。肝活组织检查并非必需（Ⅲ/C2）。即刻停用可疑药物并进行仔细的临床与生化监测(Ⅲ/C2)。因缺少对照性研究可应用UDCA或糖皮质激素进行试验性治疗。妊娠期肝内胆汁淤积妊娠期瘙痒血清ALT水平以及空腹胆汁酸水平升高除外其他原因的肝功能异常或瘙痒产后血清肝功能完全正常后，ICP的诊断即可得到确证胆汁淤积治疗选择去除病因和病因治疗保护肝细胞和胆管细胞，防止凋亡和坏死增加胆汁分泌和胆汁流抑制肝纤维化形成和肝硬化发生胆汁淤积药物治疗的靶点PaumgartnerandPusl,ClinLiverDis2008,12:53-80胆汁淤积治疗药物选择熊去氧胆酸S-腺苷蛋氨酸（思美泰）皮质激素其他：如核受体类药物和中药等熊去氧胆酸(UDCA)一种亲水、非细胞毒性胆汁酸它是熊胆汁成分之一化学结构为3α，7β－二羟－5β－胆烷酸分子式为C24H4O4，分子量为392.6正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3%我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病YearsBilirubin(µmol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Pouponetal.,NEnglJMed,1991012UDCA能改善PBC患者的胆汁分泌PBC:UDCA延缓纤维化进展Corpechotetal.,Hepatology2000;32:1196-9%每年PBC:死亡和肝移植

(荟萃分析,7个对照研究,共783名患者)Shietal.,AmJGastroenterol2006;10:1529-1538%p=0.02p=0.03Olssonetal.,Gastroenterology,2005;129:1464PSC:UDCA与安慰剂的生存率比较

PSC:超高剂量UDCA

(n=150;28-30mg/kg)Lindoretal.,Hepatology2009数量S腺苷蛋氨酸减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞增加胆汁的流动和排泄转甲基促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流动性增加Na+-K+-ATP酶活性修复肝脏功能抗氧化抗自由基降低胆汁酸的毒性转硫基谷胱甘肽牛磺酸硫酸盐解毒保肝SAMe促进肝细胞复制、组织再生恢复丙氨化作用RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2004;111:17-21随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I)RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2004;111:17-21随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积瘙痒肝外表现的处理（EASL)瘙痒：消胆胺已得到广泛应用。孕烷X受体（PXR）激动剂、利福平是广泛使用的两种二线药物。口服阿片类拮抗剂可作为第三线药物。疲乏：尚无特异性治疗能够逆转PBC的疲乏，尽管辅助性或心理性临床治疗将能增强患者应对疲乏的能力。肝移植后可能并不能显著改善疲乏，所以不适宜于缺少其他指征的患者。胆汁淤积瘙痒常用药物BergasaN.ClinLiverDis12(2008)

219–234药物治疗原理剂量不良反应消胆胺增加粪便排泄瘙痒原餐后服用4g，口服，每天不超过16g腹胀、便秘、吸收不良UDCA保护肝细胞和胆管，增加胆汁排泄13-15mg/kg/日，口服

大便次数多S-腺苷蛋氨酸增加肝细胞胆汁转运1.0-2.0g/日，静脉注射安全性好利福平未明如血清胆红素＞3mg/dl，口服150mg，bid；如血清胆红素<3mg/dl，口服150mg，tid。肝毒性阿片制剂拮抗剂降低阿片类物质纳洛酮0.4mg静脉内滴注，0.2μg/kg/min；纳曲酮50mg/日，口服阿片戒断样反应；罕见肝毒性反应舍曲林（5-羟色胺再摄取剂）未明75-100mg/日，口服失眠肝外表现的处理（EASL)骨质疏松症：流行病学资料支持补钙和增加维生素D摄入（减少或逆转骨质自然丢失的速度），但无支持或反对的实验证据。激素