医学教材从中国慢乙肝指南更新看替诺福韦的临床应用

从中国慢乙肝指南更新看替诺福韦的临床应用本资料并非广告。本资料旨在向且仅向医疗保健专业人士提供科学信息。如果您不是医疗保健专业人士，请勿阅读或传播其中的内容。CNRX/TDF/0024/16

，有效期至2018年2月缩略词表AASLD美国肝病研究学会ADV阿德福韦酯ALT丙氨酸氨基转移酶CHB慢性乙型肝炎DNA脱氧核糖核酸ETV恩替卡韦eGFR估算肾小球滤过率FTC恩曲他滨HBeAg乙型肝炎e抗原HBsAg乙型肝炎表面抗原HBV乙型肝炎病毒HCC原发性肝细胞癌LAM拉米夫定LdT替比夫定NAs核苷（酸）类似物PegIFN聚乙二醇干扰素PO4血磷TDF富马酸替诺福韦二吡呋酯2目录中国慢乙肝治疗现状1中国慢乙肝指南（2015年更新版）治疗推荐2替诺福韦治疗初治和经治患者的循证证据3替诺福韦长期治疗安全性43乙肝抗病毒药物发展情况19911998-122002-92005-52005-32006-122008-819921998-122005-32005-52005-112007-22007-22013-10USFDACFDAIFN-α2b拉米夫定阿德福韦PegIFN-α2a恩替卡韦PegIFN-α2b替比夫定替诺福韦IFN-α2b：干扰素-α2b；PegIFN-α2a：聚乙二醇化干扰素-α2a；PegIFN-α2b：聚乙二醇化干扰素-α2bUSFDA:美国食品与药物管理局；CFDA：国家食品药品监督管理局初治患者中仍有81%的患者使用低效、高耐药的药物1初治患者NAs使用比例高效低耐药达80％~90％欧洲、美国、日本和韩国等国家和地区初治患者NAs使用比例中国大陆低效

高耐药达81％30％使用LAM35％使用ADV2中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）。

临床肝胆病杂志。2015；31（12）：1941-19491庄辉，翁心华。核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理。中国肝脏病杂志。2013；

21（01）：15-22

目前我国有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢乙肝约2000万例24经治患者人群庞大，耐药类型中LAM-R最常见3

窦晓光，张文宏。拉米夫定经治慢性乙型肝炎患者治疗策略专家研讨会纪要。肝脏。2011；16（1）：58-594LiuY,WangC,ZhongY,etal.GenotypicresistanceprofileofhepatitisBvirus(HBV)inalargecohortofnucleos(t)ideanalogue-experiencedChinesepatientswith

chronic

目前我国有近200万慢乙肝患者接受抗病毒治疗,其中采用拉米夫定抗病毒治疗者约占40%3

慢乙肝患者耐药类型中，LAM-R最常见477%14%耐药类型及所占比例3%6%LAM耐药(n=431)ADV耐药(n=78)ETV耐药(n=34)多药耐药(n=17)研究设计：北京302医院从2007年7月至2009年3月就诊的患者中，共收集到1803例CHB和CHB-LC患者的血清样本。其中560例患者检测到耐药突变。rtM204I/V认为是LAM-R，rtA181V以及rtN236T认为是ADV-R，rtT184A/C/F/G/I/L/M/S,rtS202C/G/I和rtM250I/L/V伴随rtM204I/V时认为是ETV-R,

同时存在核苷类药物耐药和核苷酸类药物耐药被认为是Coexist-R.HBVinfection.JViralHepat.

2011;18:e29-39.5目录中国慢乙肝治疗现状1中国慢乙肝指南(2015年更新版)治疗推荐2替诺福韦治疗初治和经治患者的循证证据3替诺福韦长期治疗安全性46中国慢乙肝指南的演变与抗病毒药物推荐的更新2中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）。

临床肝胆病杂志。2015；31（12）：1941-19495

中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会。慢性乙型肝炎防治指南（2005版）。中华肝脏病杂志。2005；13（12）：881-8916

中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会。慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）。中国病毒病杂志。2011；1（1）：9-232005年2010年2015年

明确提出“抗病毒治疗是关键”理念5

进一步规范慢乙肝抗病毒治疗，增加了对经治患者的推荐6

确立了以替诺福韦为代表的强效高耐药基因屏障药物在慢乙肝治疗中的地位27初治患者：TDF是一线推荐——中国慢乙肝指南2015年更新版对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或Peg-IFN2中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）。

临床肝胆病杂志。2015；31（12）：1941-19499经治患者：TDF是推荐药物——中国慢乙肝指南2015年更新版2中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）。

临床肝胆病杂志。2015；31（12）：1941-1949应答不佳患者耐药患者

LAM或LdT治疗应答不佳的患者，改用TDF或加用ADV

ADV治疗应答不佳的患者，改用ETV或TDF

对于使用ETV或TDF治疗后出现原发无应答或应答不佳的患者，是否需要调整治疗方案目前仍未阐明LAM、LdT、ETV耐药：换用TDF或加用ADV

ADV耐药：之前未使用LAM，换用ETV或TDF；治疗LAM/LdT耐药时出现ADV耐药，换用TDF或ETV+ADV

多药耐药突变（A181T+N36T+M204V）：ETV联合TDF，或ETV+ADV10目录中国慢乙肝治疗现状1中国慢乙肝指南（2015年更新版）治疗推荐2替诺福韦治疗初治和经治患者的循证证据3替诺福韦长期治疗安全性411初治患者1297988993

9996

99 97

99 99

99.6 99.499.3 98

99.683806040200100HBV

DNA<400拷贝/ml患者比例（%）治疗时间（年）HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者

TDF治疗8年，98%以上的患者达到HBVDNA<400拷贝/ml(On-treatment人群)

7TDF治疗初治慢乙肝患者8年强效抑制病毒复制†8†9,10‡

11†

12,13‡

14‡

15‡

16‡

7第1年第2年第3年第4年第5年第6年第7年第8年7MarcellinP,GaneEJ,FlisiakR,etal.LongtermtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisBinfectionissafeandwelltoleratedandassociatedwithdurablevirologicresponsewithnodetectableresistance:8yearresultsfromtwophase3trials.Hepatology.2014;60(S1):313A,Abs.229;8MarcellinP,HeathcoteEJ,ButiM,etal.TenofovirdisoproxilfumarateversusadefovirdipivoxilforchronichepatitisB.NEnglJMed.2008;359:2442–2455；9HeathcoteEJ,GaneE,deManR,etal.TwoYearTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)TreatmentandAdefovirDipivoxil(ADV)SwitchDatainHBeAg-PositivePatientsWithChronicHepatitisB(Study103).Hepatology,2008;48(4):suppl:376A,abstract158；10MarcellinP,ButiM,KrastevZ,etal.Twoyeartenofovirdisoproxilfumarate(TDF)Treatmentandadefovirdipivoxil(ADV)switchDatainhbeag-negativepatientswithchronicHepatitisb(study102),preliminaryanalysis.Hepatology,2008;48(4):suppl:370A,abstract146；11HeathcoteEJ,MarcellinP,ButiM,etal.Three-year

efficacyandsafetyof13MarcellinP,ButiM,KrastevZ,etal.Continuedefficacyandsafetythrough4Yearsoftenofovirdisoproxilfumarate(TDF)TreatmentinHBeAg-negativepatientswithChronichepatitisB(study102):preliminary.AnalysisHepatology,2010;52(4):suppl:555A,abstract476；14MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet.2013;381(9865):468-75;15TsaiN,ButiM,EdwardGaneE,etal.SixYearsofTreatmentWithTenofovirDFforChronicHepatitisBVirusInfectionisSafeandWellToleratedandAssociatedWithSustainedVirological,Biochemical,andSerologicalResponsesWithNoDetectableResistance.HepatolInt.2013;7(Suppl1):11.abstract:1888;16ButiM,TsaiN,PetersenJ,etal.Seven-YearEfficacyandSafetyofTreatmentwithTenofovirDisoproxilFumarateforChronicHepatitisBVirusInfection.

DigDisSci.2015May;60(5):1457-64.†TDF-TDF组（On-treatment分析）；‡TDF-TDF

和ADV-TDF两组（On-treatment分析）研究设计：两项双盲、随机、多中心III期注册临床研究，纳入375例HBeAg阴性初治CHB患者（HBVDNA≥105拷贝/ml）（102研究）和266例HBeAg阳性初治CHB患者（HBVDNA≥106拷贝/ml）（103研究），随机给予TDF300mg和ADV10mg每天一次，治疗48周，主要研究终点是48周血清HBVDNA<400拷贝/ml和组织学改善（Knodell坏死性炎症评分下降≥2分且肝纤维化未加重）的患者比例。48周后，所有患者进入开放期，ADV治疗改为TDF

300mg治疗至8年。tenofovir

disoproxil

fumarate

treatment

for

chronic

hepatitis

B.

Gastroenterology.

2011;140(1):132-43；12

EJ

Heathcote,

EJ

Gane,

RA

de

Man,

et

al.

Long

term

(4

year)

efficacy

and

safety

of

Tenofovir

disoproxil

fumarate

(TDF)

treatment

In

hbeag-positive

patients

(HBeAg+)

with

Chronic

hepatitis

b

(study

103):

preliminary

Analysis.

Hepatology,

2010;

52(4):suppl:556A,

abs1tra2ct

477；TDF与ETV治疗HBeAg阳性高病毒载量初治患者的累积完全病毒学应答率*在HBeAg阳性的高病毒载量初治患者中，TDF疗效较ETV更显著TDF与ETV在HBeAg阳性及阴性高病毒载量¶初治患者中的比较17GaoL,TrinhHN,LiJ,etal.TenofovirissuperiortoentecavirforachievingcompleteviralsuppressioninHBeAg-positivechronichepatitisBpatientswithhighHBVDNA.AlimentPharmacolTher.2014

Mar;39(6):629-37TDF¶高病毒载量指患者HBVDNA>6log10

IU/ml*HBVDNA不可测，完全病毒学应答指HBV

DNA<60IU/ml研究设计：一项回顾性病例队列研究，纳入了TDF治疗的59例高病毒载量（HBVDNA>6log10IU/ml

）初治CHB患者和ETV治疗的216例高病毒载量初治CHB患者，比较TDF和ETV在高病毒载量初治患者中的疗效。13迄今为止，替诺福韦治疗初治慢乙肝患者未发

现TDF相关耐药 7MarcellinP,GaneEJ,FlisiakR,etal.LongtermtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisBinfectionissafeandwelltoleratedandassociatedwithdurablevirologicresponsewithnodetectableresistance:8yearresultsfromtwophase3trials.Hepatology.2014;60(S1):313A,Abs.229;16ButiM,TsaiN,PetersenJ,etal.Seven-YearEfficacyandSafetyofTreatmentwithTenofovirDisoproxil

FumarateforChronicHepatitisBVirusInfection.DigDisSci.2015May;60(5):1457-64；18EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisB

virus

infection.

J

Hepatol.

2012;57(1):167-85；19

Kitrinos

KM,

Corsa

A,

Liu

Y,

et

al.

No

detectable

resistance

to

tenofovir

disoproxil

fumarate

after

6

years

of

therapy

in

patients

with

chronic

hepatitis

B.NAs治疗初治CHB患者耐药率18240403831749111867

70290.2

0.5

1.2

1.2

1.2020406080100LAMADVETVLdTTDF耐药发生率（%）第1年第2年第3年第4年第5年第6年19第7年16

第8年70 0 0非头对头研究14348例在基线和5年均接受肝活检96例在基线时为肝硬化(Ishak评分≥5)252例在基线时无肝硬化(Ishak评分≤4)基线治疗5年71例无肝硬化25例肝硬化240例改善或未加重12例肝纤维化加重9例纤维化评分#升高1分3例肝硬化#纤维化评分使用

Ishak纤维化评分基线无肝硬化的患者经TDF治疗5年阻止95%纤维化进展研究设计：两项双盲、随机、多中心III期注册临床研究，纳入375例HBeAg阴性初治CHB患者（HBVDNA≥105拷贝/ml）（102研究）和266例HBeAg阳性初治CHB患者（HBVDNA≥106拷贝/ml）（103研究），随机给予TDF300mg和ADV10mg每天一次，治疗48周，主要研究终点是48周血清HBVDNA<400拷贝/ml和组织学改善（Knodell坏死性炎症评分下降≥2分且肝纤维化未加重）的患者比例。48周后，所有患者进入开放期，ADV治疗改为TDF

300mg治疗。在治疗前，48周及240周时，共进行3次肝活检。共有348名患者在基线和240周都进行了肝活检。1614MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-up

study.Lancet.2013;381(9865):468-75

252例基线无肝硬化患者（Ishak评分≤4

）中，实现95%（240/252）纤维化改善或未加重基线肝硬化的患者经TDF治疗5年实现74%肝硬化逆转9080706050403020100100患者百分比（%）#N=348Ishak

评分6543210P<0.001P<0.001

有配对肝穿刺标本的患者中28%

(96/348)基线肝组织学显示肝硬化

96例基线肝硬化患者（Ishak评分5～6）中，实现74%（71/96）肝硬化逆转*28%(96/348)7%（25/348）1714MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-up

study.Lancet.2013;381(9865):468-75基线 1年 5年*肝硬化逆转（regressionof

cirrhosis）定义为基线肝硬化患者治疗后Ishak评分下降≥1分且组织学检测已无肝硬化#进行了基线和5年肝穿的患者；其中344例进行了基线、1年、5年的肝穿基线肝硬化的患者经TDF治疗5年58%患者Ishak评分下降≥3分6543210Ishak纤维化评分变化基线肝硬化患者240周Ishak纤维化评分的变化

N=96N=24N=14N=41-1-2-3-4-5N=15-6N=1N=1

96例基线肝硬化患者中，58%（56/96）患者Ishak评分下降≥3分58%患者Ishak

评分下降≥3分1814MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-up

study.Lancet.2013;381(9865):468-75经治患者LAM/LdT

经治患者

ETV

经治患者

ADV

经治患者

多药经治患者19LAM/LdT经治患者20无论TDF单药还是FTC/TDF治疗LAM耐药患者，均能强效抑制病毒复制FungS,KwanP,FabriM,etal.RandomizedComparisonofTenofovirDisoproxilFumaratevsEmtricitabineandTenofovirDisoproxilFumarateinPatientswithLamivudine-resistantChronicHepatitisB.Gastroenterology.2014;

146(4):980-988BergT,GaneEJ,JablkowskiMS,etal.NoDetectableResistancetoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)whenGivenAloneorinCombinationwithEmtricitabine(FTC)inChronicHepatitisB(CHB)PatientswithDocumentedResistancetoLamivudine(LAM):Final5YearResults.Hepatology.2015;62(Suppl

1):1027A:abs.1678

治疗96周，TDF和FTC/TDF组病毒学应答率分别为

89.4%和86.3%20

治疗5年，TDF组和FTC/TDF组的病毒学应答率均为83%21

两组治疗5年均未检测出TDF相关耐药21研究设计：一项前瞻性、随机、双盲、多中心、240周研究，入选280例LAM耐药CHB患者（HBVDNA≥3log10IU/ml)，随机分为TDF组（n=141）和FTC/TDF组（n=139），主要终点是96周达到HBVDNA<69IU/ml（400拷贝/ml）

的患者比例。FTC/TDF在中国未被批准用于治疗HBV感染121研究607284961009080706050403020100HBV

DNA<

69

IU/ml的患者比例

(%)04

8

1216 24 32 40 48周TDF或FTC/TDF治疗LAM耐药患者96周病毒学应答率（ITT人群）TDF(n=141)FTC/TDF(n=139)20ETV经治患者21ETV应答不佳患者换用TDF治疗12个月病毒学应答率*为86%，与加用TDF相当86%84%0%60%40%20%80%100%HBV

DNA≤60

IU/ml患者比例TDF单药TDF+ETVHBV

DNA

<

60

IU/mL患者比例P=0.2383%71%P=0.85ETV应答不佳患者加用或换用TDF治疗6个月和12个月时病毒学应答率6个月 12个月研究设计7：一项回顾性队列研究，纳入68例ETV应答不佳（ETV治疗≥12个月后HBVDNA>60

IU/ml）患者，其中25例转为TDF单药治疗，43例加用TDF治疗。比较两组病毒学应答率。*病毒学应答：HBVDNA≤60

IU/mLETV应答不佳患者加用或换用TDF治疗20个月，累积病毒学应答率

对于ETV应答不佳患者，TDF与TDF+ETV疗效相当治疗时间(月)2222

Lu

L,

Yip

B,

Trinh

H,

et

al.

Tenofovir-based

alternate

therapies

for

chronic

hepatitis

B

patients

with

partial

virological

response

to

entecavir.

J

Viral

Hepat.

2015;22(8):675-81ETV应答不佳患者换用TDF单药治疗与TDF+ETV疗效相当，且优于ETV+ADVETV应答不佳后分别联合ADV，TDF或换用TDF单药的累积完全病毒学应答率**完全病毒学应答：HBVDNA<60

IU/ml23YipB,ChaungK,WongCR,etal.Tenofovirmonotherapyandtenofovirplusentecavircombinationasrescuetherapyforentecavirpartialresponders.DigDis

Sci.6个月时，三组比较，P=0.00112个月时，三组比较，p=0.01完全病毒学应答率ETV+ADV（%）TDF（%）ETV+TDF（%）6

个月20838312个月2010097研究设计：一项回顾性研究中，42例亚洲患者经ETV治疗后出现部分病毒学应答（治疗≥

12个月HBVDNA≥60IU/ml）的患者，分三组进行挽救治疗：ETV+ADV（n=5）、

TDF（n=6）和ETV+TDF（n=31）。评估各组达到完全病毒学应答率的患者比例。2012;57(11):3011-623ETV耐药患者换用TDF单药治疗48周，病毒学应答率为73%，与TDF+ETV相当存在至少一个HBV耐药位点的患者例数HBV

DNA<15IU/ml患者比例（%）0 4 1224

36

48时间（周）

TDF

TDF+ETV48周时p

>0.991009080706050403020100

73%71%病毒学应答患者比例(HBVDNA<15

IU/mL)24.LimYS,ByunKS,YooBC,etal.Tenofovirmonotherapyversustenofovirandentecavircombinationtherapyinpatientswithentecavir-resistantchronichepatitis

Bwith研究设计：韩国一项多中心、随机、开放性研究，90例例ETV基因型耐药且HBVDNA水平>60IU/mL患者，随机分为两组，TDF单药(n=45)

和TDF+ETV联合(n=45)，治疗48周，主要终点：48周达到HBVDNA<15

IU/mL患者比例645 45350454035302520151050基线48周患者例数TDFTDF+ETVmultipledrugfailure:resultsofarandomisedtrial.Gut.2015.pii:

gutjnl-2014-308353.

ETV耐药患者，换用TDF单药或TDF+ETV治疗48周，疗效相当

存在至少一个HBV耐药位点的患者例数显著降低，未检测到新的耐药突变24ADV经治患者25无论TDF单药还是FTC/TDF治疗ADV经治患者，均能强效抑制病毒复制FTC/TDF在中国未被批准用于治疗HBV感染TDF和FTC/TDF组168周病毒学应答率分别为82%(42/51)和84%

(42/50）

治疗168周，未发现TDF相关耐药106研究达到HBV

DNA<400拷贝/ml的患者比例（%）Hepatol.

2014;60(4):715-22TDF或FTC/TDF治疗ADV经治患者168周病毒学应答率（未完成治疗=治疗失败)治疗时间（周）研究设计：一项前瞻性、随机、双盲研究，纳入ADV经治105例HBeAg阳性和阴性患者，HBVDNA≥1000拷贝/ml，基线平均HBVDNA为6.0log10拷贝/ml，58%的患者接受过或正在接受LAM治疗。基线时ADV相关耐药有16例，另有13例患者同时有LAM和ADV相关耐药。随机给予TDF单药(n=53)或FTC/TDF(n=52)每天一次。治疗24周或之后，HBVDNA≥400拷贝/ml的患者可选择进入开放标签的FTC/TDF继续治疗

。主要研究终点为48周时病毒学应答率，次要终点为168周时病毒学应答率。25BergT,ZoulimF,MoellerB,etal.Long-termefficacyandsafetyofemtricitabineplustenofovirDFvstenofovirDFmonotherapyinadefovir-experiencedchronichepatitisB

patients.2J6rtN236T

耐药株与野生株的病毒动力学下降水平相似FTC/TDF

(n=9)周TDF

(n=5)0123

4681224与基线比较HBV

DNA中位变化值(log10

copies/mL)-6-5-4-3-2-10rtN236T

WT周0123

4681224与基线比较HBV

DNA中位变化值(log10

copies/mL)-6-5-4-3-2-10rtN236TWT26

SvarovskaiaES,CurtisM,ZhuYetal.HepatitisBviruswild-typeandrtN236TpopulationsshowsimilarearlyHBVDNAdeclineinadefovirrefractorypatientsonatenofovir-106研究

与基线野生株病毒感染患者相比，基线有rtN236T患者治疗24周时的病毒学应答率相似；较基线相比，HBVDNA中位变化值分别为>3.7和>3.2

log10拷贝/ml（P=0.097）

基线rtN236T患者经TDF(n=5)和FTC/TDF(n=9)治疗4周，病毒载量下降无显著差异(p

=0.524)。研究设计：研究设计：该研究对105例ADV经治患者（TDF的106研究），评估基线rtN236T患者与基线野生株感染患者使用TDF或FTC/TDF治疗时，早期病毒学动力学下降情况。采用AS-PCR方法检测到基线有14例患者存在rtN236T，TDF组有5例，FTC/TDF组有9例。FTC/TDF在中国未被批准用于治疗HBV感染basedregimen.JViralHepat.

2013;20(2):131-40.27ADV耐药换用TDF单药治疗96周，病毒学应答率为64%，与TDF+ETV相当27LimYS,YooBC,ByunKS,etal.Tenofovirmonotherapyversustenofovirandentecavircombinationtherapyinadefovir-resistantchronichepatitisBpatientswithmultiple

drug

TDF单药组与TDF+ETV联合组治疗48周和96周，未发现TDF相关耐药治疗时间（周）研究设计：韩国的一项多中心、随机、开放研究，纳入102例ADV基因型耐药患者（HBVDNA＞60IU/ml，平均HBVDNA为3.38log10IU/mL），随机分为TDF组（n=50）和TDF/ETV组（n=52），治疗96周。24周中期分析，若两组病毒学应答无显著差异，则TDF/ETV组48周后转为TDF单药治疗。主要研究终点：48周达到HBVDNA<15

IU/ml患者比例failure:resultsofarandomisedtrial.Gut.2015.pii:

gutjnl-2014-308435.达到HBV

DNA<15

IU/ml的患者比例（%）TDF组：62%TDF+ETV组：63.5%P=0.88TDF-TDF组：64%TDF+ETV-TDF：63.5%P=0.9628多药经治29多药治疗失败患者换用TDF单药治疗与加用LAM或ETV，病毒学应答率相当*NAs治疗失败定义为无应答（治疗6个月后HBVDNA下降<2log10IU/ml）或不完全应答（NA治疗≥6个月HBVDNA持续阳性）**完全病毒学应答：检测下限为9

IU/ml28KimHJ,ChoJY,KimYJ,etal.Long-termefficacyoftenofovirdisoproxilfumaratetherapyaftermultiplenucleos(t)ideanaloguefailureinchronichepatitisBpatients.Korean

J研究设计：一项韩国回顾性研究，52例多药治疗失败患者，这些患者采用不同挽救治疗方案：TDF17例，TDF+LAM15例和TDF+ETV20例，中位治疗时间34.5个月（6-55个月），主要终点：完全病毒学应答率累积CVR（n=17）（n=35）月InternMed

2015;30:32-41UsedbyGSKMedicalisPermitted

Only

TDF单药和TDF+LAM或ETV联合治疗多药治疗失败*患者48个月时总体累积CVR**为96.7%

TDF单药和TDF+LAM或ETV联合治疗方案比较，病毒学疗效无差异（P=0.51）30TDF-ETV联合治疗多药耐药的患者，强效抑制病毒1010108106104102514834282417BL36918212427LLD12 15时间

(月)42

40HBVDNA

(IU/mL)研究设计：一项多中心，开放标签的欧洲队列研究，纳入57例多种（中位数为3）抗病毒药物经治的患者，基线HBVDNA:1.5x104IU/mL，换用TDF+ETV治疗，中位治疗时间为21个月。主要终点：治疗24周、48周和96周达到HBVDNA<80

IU/ml的患者比例study.JHepatol.2012

Mar;56(3):520-6.29.PetersenJ,RatziuV,ButiM,etal.Entecavirplustenofovircombinationasrescuetherapyinpre-treatedchronichepatitisBpatients:aninternational

multicentercohort

ETV+TDF治疗多药耐药患者27个月，达到HBV

DNA检测不到率*的患者比例为90%N

= 57 57*检测下限（LLD）：80

IU/ml31TDF治疗经治患者的临床研究汇总20BergT,GaneEJ,JablkowskiMS,etal.NoDetectableResistancetoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)whenGivenAloneorinCombinationwithEmtricitabine(FTC)inChronicHepatitisB(CHB)PatientswithDocumentedResistancetoLamivudine(LAM):Final5YearResults.Hepatology.2015;62(Suppl1):1027A:abs.1678；22LuL,YipB,TrinhH,etal.

Tenofovir-basedversustenofovirandentecavircombinationtherapyinpatientswithentecavir-resistantchronichepatitisBwithmultipledrugfailure:resultsofarandomisedtrial.Gut.2015.pii:gutjnl-2014-308353；25BergT,ZoulimF,MoellerB,etal.Long-termefficacyandsafetyofemtricitabineplustenofovirDFvstenofovirDFmonotherapyinadefovir-experiencedchronichepatitisBpatients.JHepatol.2014;60(4):715-22；27LimYS,YooBC,ByunKS,etal.Tenofovirmonotherapyversustenofovirandentecavircombinationtherapyinadefovir-resistantchronichepatitisBpatientswithmultipledrugfailure:resultsofarandomisedtrial.Gut.2015.pii:gutjnl-2014-308435；28KimHJ,ChoJY,KimYJ,etal.Long-termefficacyoftenofovirdisoproxilfumaratetherapyaftermultiplenucleos(t)ideanaloguefailureinchronichepatitisBpatients.KoreanJInternMed2015;30:32-41；29PetersenJ,RatziuV,ButiM,etal.Entecavirplustenofovircombinationasrescuetherapyinpre-treatedchronichepatitisBpatients:aninternationalmulticentercohortstudy.JHepatol.2012

Mar;56(3):520-6.研究/作者患者类型患者例数治疗方案：人数治疗时间病毒学疗效耐药121研究20LAM耐药患者280TDF：141FTC/TDF：1395年TDF：83%FTC/TDF：83%未发现TDF相关耐药Lu

L等研究22ETV应答不TDF：2512个月TDF：86%佳 68 TDF+ETV：43TDF+ETV：84% -TDF：6YipB等研究23 ETV应答不 42 ETV+TDF：31佳 ETV+ADV：512个月TDF：100%ETV+TDF：97%

-

ETV+ADV：20%Lim

YS等研究24ETV耐药90TDF：45TDF+ETV：4548周TDF：73%TDF+ETV：71%未发现TDF相关耐药106研究25ADV经治患者105TDF：53FTC/TDF：52168周TDF：82%FTC/TDF：84%未发现TDF相关耐药Lim

YS等研究27ADV耐药102TDF：50TDF/ETV：5296周TDF-TDF：64%TDF+ETV-TDF：63.5%未发现TDF相关耐药Kim

HJ等研究28多药治疗失败52TDF：17TDF+LAM：

15TDF+ETV

：2048个月究29多药经治57TDF+ETV27个月100% -均有较好的病毒学应答，且未发现TDF相关耐药-：原文中未提及alternate

therapies

for

chronic

hepatitis

B

patients

with

partial

virological

response

to

entecavir.

J

Viral

Hepat.

2015;22(8):675-81；23

Yip

B,

Chaung

K,

Wong

CR,

et

al.Tenofovir

monotherapy

and

tenofovir

plus

entecavir

combination

as

rescue

therapy

for

entecavir

partial

responders.

Dig

Dis

Sci.

2012;57(11):3011-6；24

Lim

YS,

Byun

KS,

Yoo

BC,

et

al.

Tenofovir

monother3ap2yTDF长期治疗各类经治患者目录中国慢乙肝治疗现状1中国慢乙肝指南（2015年更新版）治疗推荐2替诺福韦治疗初治和经治患者的循证证据3替诺福韦长期治疗安全性433102/103研究显示：TDF治疗初治患者8年各项肾脏不良事件*均≤2.2%Dataon

file不良事件,n

(%)总数(N=585)导致停用研究药物13

(2.2)死亡12

(2.1)药物相关严重不良事件7

(1.2)药物相关3或4级不良事件6

(1.0)血清肌酐高于基线≥0.5

mg/dL13

(2.2)PO4<2.0

mg/dL10

(1.7)肌酐清除率<50

mL/min6

(1.0)因肾脏事件降低用药剂量，中断治疗或停止治疗†20

(3.4)原发性肝细胞癌(HCC)#14/641

(2.2)*肾脏不良事件：肌酐清除率<50ml/min或血磷<2mg/dl或血清肌酐较基线升高≥0.5mg/dl†剂量减量(n=18)，治疗暂时中断或停药

(各1例患者)#累计8年7MarcellinP,GaneEJ,FlisiakR,etal.LongtermtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisBinfectionissafeandwelltoleratedandassociatedwithdurable34virologicresponsewithnodetectableresistance:8yearresultsfromtwophase3

trials.Hepatology.2014;60(S1):313A,Abs.229TDF或ETV治疗CHB患者，肾脏不良事件发生风险相似inpatientswithchronichepatitisB.JHepatol2011;55:1235-1240.;33CeylanB,YardimciC,FincanciM,etal.ComparisonoftenofovirandentecavirinpatientswithchronicHBVinfection.EurRevMedPharmacolSci.2013Sep;17(18):2467-73;34DoğanÜB1,KaraB,Gümürdülü

Y,

et

al.

Comparison

of

the

efficacy

of

tenofovir

and

entecavir

for

the

treatment

of

nucleos