15项目十五章-缓释、控释制剂教学课件

药学类专业“十三五”规划教材《生物药物制剂技术》主编孔庆新、李思阳。副主编王敬伟、原嫄、刘洋、刘黎红。编者（以姓氏笔画为序）王建祥、王敬伟、孔庆新、东方、刘洋、

刘黎红、刘秀娟、孙颖、李思阳、沈妍彦、

张二飞、原嫄、钱俊、徐汉元。编委项目十五缓释、控释制剂

教学目标＊

掌握缓释、控释制剂的特点及制备方法。＊

熟悉缓释、控释制剂的常用辅料。＊

了解缓释、控释制剂的设计、释药原理和方法。＊

具有综合应用知识评价缓释、控释制剂的品质的方法和技能。5一、定义及特点（一）缓释制剂

1.定义：指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。一般为一级释药过程缓控释制剂概述

2.缓释制剂的特点（1）减少服药次数，减少用药总剂量。（2）保持平稳的血药浓度，避免峰谷现象。（3）为了延缓药物在胃肠的吸收，较早开发的是缓释制剂。（4）缓释制剂虽然减少了服药次数，但是不能达到在服药间隔保持平稳的血药浓度，并且其药代动力学易受胃肠道环境的影响。（5）缓释制剂与食物同服时有可能造成“药物倾泻”现象。一、定义及特点7（二）控释制剂

1.定义：指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂一、定义及特点2.控释制剂主要特点（1）恒速释药，减少了服药次数。接近零级速度过程，通常可恒速释药8~10小时。（2）保持稳态血药浓度，避免峰谷现象。血药浓度平稳，能克服普通制剂多剂量给药产生的峰谷现象。（3）控释制剂尽可能使药物释放接近“0”级药代动力学。（4）控释制剂在药物制剂的发展过程中属第三代，是目前控释药物系统的领先主导剂型。一、定义及特点1.普通制剂与缓释、控释制剂比较普通制剂不论口服给药或注射给药，常需一日几次，不仅使用不便，给患者带来不必要的痛苦，缓控释制剂可从每日用药3次减少至1次，如布洛芬缓释胶囊、硝苯地平缓释片等药物每日只需服用一次二、普通制剂与缓释、控释制剂的比较10OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~二、普通制剂与缓释、控释制剂的比较112.控释制剂与缓释制剂的比较（1）两种制剂体内吸收、分布、代谢、排泄平衡及影响因素的假设条件不同（2）缓释制剂、控释制剂药释规律不同

（3）主要目标不同（4）药释精度不同（5）药释类型不同（6）临床效果不同二、普通制剂与缓释、控释制剂的比较12三、分类（一）缓释制剂的类型1．按给药途径分类（1）经胃肠道给药

片剂（包衣片、骨架片、多层片）、丸剂、胶囊剂（肠溶胶囊、药树脂胶囊、涂膜胶囊）等（2）不经胃肠道给药

注射剂、栓剂、膜剂、植入剂等。2.按制备工艺分类（1）骨架缓释制剂（2）薄膜包衣缓释制剂

（3）缓释乳剂

（4）缓释微囊（5）注射用缓释制剂

（6）缓释膜剂

。三、分类（二）控释制剂的类型1.按给药途径分类

口服控释制剂，透皮控释制剂，眼内控释制剂，直肠控释制剂，子宫内和皮下植入控释制剂等。2.按剂型分类

控释片剂，控释胶囊剂，控释微丸，控释栓剂，控释透皮贴剂，控释膜剂，控释混悬液，控释液体制剂，控释微囊，控释微球，控释植入剂等。三、分类四、缓释、控释制剂的辅料（一）骨架材料1.不溶性骨架材料不溶性骨架材料是难溶或不溶的高分子聚合物材料，此类材料适用于水溶性药物。常用制备材料有：聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸等。

2.生物降解骨架材料

生物降解材料也称溶蚀性材料，采用蜡质、脂肪酸及其脂等物质包裹药物，控制其释药速率。

这类材料不溶于水却在体液中可以逐渐溶蚀。药物释放速度取决于骨架材料的用量及其溶性。四、缓释、控释制剂的辅料3.亲水凝胶骨架材料凝胶骨架遇水后或消化液后，表面药物很快溶解，然后在骨架与水性介质交界处，由于水合作用形成凝胶，在骨架周围形成一道稠厚的凝胶屏障，内部药物缓慢扩散至表面而溶于介质中。四、缓释、控释制剂的辅料

4．混合骨架材料

虽然单一骨架材料在一定程度上可以控制药物的释放作用，但很难达到平稳释药，因此利用两种或更多的骨架材料制备缓控释制剂的骨架，这种骨架综合了各种材料的优点。四、缓释、控释制剂的辅料（二）包衣材料1.不溶性高分子材料常用材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯---醋酸乙烯共聚物等，这类缓释包衣材料是高分子聚合物，无毒，对胃肠液稳定，具有良好的成膜性和机械性。四、缓释、控释制剂的辅料2.肠溶性高分子材料肠溶性包衣材料指该材料不在胃液破坏，在小肠偏碱性的条件下溶解的高分子材料。常用的材料有：纤维醋法脂，羟丙甲纤维素酞酸脂，聚醋酸乙烯苯二甲酸脂等。四、缓释、控释制剂的辅料21

S控制粒子大小（胰岛素）

Cs制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐）高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）一、缓释、控释制剂的释药原理1、溶出原理

Noyes-whitney溶出速率方程：

Ct<<Cs溶出速度常数第二节缓控释制剂的设计22透膜扩散——膜材料控制型膜孔扩散——多孔膜控制型骨架材料扩散——孔道控制

2.扩散原理一、缓释、控释制剂的释药原理23（1）

结构Fick’s第一定律Higuchi方程零级零级非零级溶出速度>扩散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散一、缓释、控释制剂的释药原理24

包衣微囊、微球等不溶性骨架制剂（片）增加粘度植入剂药树脂乳剂（2）

制剂手段水溶性的药物成W/O乳剂型注射剂水不溶性药物注射液等液体制剂水溶性药物不同材料、不同厚度囊材种类和用量一、缓释、控释制剂的释药原理253.

溶蚀与扩散、溶出结合

药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。制剂手段

生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）膨胀型控释骨架（减少突释）一、缓释、控释制剂的释药原理264.渗透压原理半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等激光打孔、加入致孔剂（1）结构和原理单室含药渗透芯H2ODrug一、缓释、控释制剂的释药原理27（2）

特点

水渗透进入膜内的流速:

药物通过细孔的释放速率：片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物，且与胃肠道pH无关一、缓释、控释制剂的释药原理28H2O药物溶液Drug不含药渗透芯双室特点药物释放与药物性质无关造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用一、缓释、控释制剂的释药原理295、离子交换作用（药树脂）

X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散药物释放速度→扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性制剂形式：片剂、胶囊一、缓释、控释制剂的释药原理30（一）影响口服缓控释制剂设计的因素1.药物理化因素1）剂量（0.5～1.0g）2）pKa、解离度、溶解度（一般应>0.01mg/ml）二、缓控释制剂的设计

弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）313）分配系数→1（较佳）

4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶）

药物分配系数过高→脂溶性过大，水溶性过小→胃肠液中浓度低，与细胞膜亲和、滞留药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透过细胞膜→吸收差，生物利用度低二、缓控释制剂的设计（一）影响口服缓控释制剂设计的因素322.生物因素1）生物半衰期（评估消除速度）

t1/2<1h或>24h药物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收全胃肠道吸收药物较合适主动吸收药物、局部吸收药物不宜3）代谢

胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制剂）但胃内滞留型、生物粘附型可解决二、缓控释制剂的设计（一）影响口服缓控释制剂设计的因素33（二）缓控释制剂的设计1.药物选择半衰期适宜t1/2=2-8h需长期用药不适宜：剂量很大药效强烈溶解吸收差剂量需精密调节抗生素类首过强者二、缓控释制剂的设计342.设计要求生物利用度应是普通制剂的80～120%峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制剂胃、小肠吸收12h缓释结肠吸收24h缓释3.剂量计算无速释部分（全部剂量缓释）有速释部分（迅速达到治疗血浓）二、缓控释制剂的设计（二）缓控释制剂的设计354.缓控释辅料骨架型阻滞材料包衣阻滞材料增稠剂水溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠明胶、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、

HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑剂、致孔剂36一、骨架型缓控释制剂1.骨架片1）原辅料：预处理：一般需过80目筛细粉，对难溶性药物影响较大；表面处理，混合次序、机械等。2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、形状等。亲水凝胶骨架片蜡质类骨架片不溶性骨架片第三节缓释、控释制剂的类型及制备工艺372.缓控释颗粒（微囊）压制片片剂胃中崩解→颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）三种制备方法

不同释药速度颗粒压片微囊压片缓控释小丸压片包衣一、骨架型缓控释制剂383.胃内滞留片胃内滞留5~6h滞留手段

片剂密度<1，漂浮滞留胃中（主动吸收药物、定位作用）轻质骨架（高级脂肪酸酯等）包裹空气或产生气体（CO2）机械性滞留（多面体、框架结构等）一、骨架型缓控释制剂394.生物粘附片生物粘附材料，和普通片剂制备工艺相似5.骨架型小丸亲水凝胶骨架小丸蜡质类骨架小丸不溶性骨架小丸旋转滚动制丸法（泛丸法）挤压-滚圆制丸法离心-流化制丸法喷雾冻凝法喷雾干燥法液中制丸法一、骨架型缓控释制剂40二、膜控型缓控释制剂一般工艺：普通片、小片、小丸制备→包衣（微孔、肠溶、半透膜等）影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、强度等。主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂）膜控释小片和小丸→灌胶囊肠溶膜控释片41三、渗透泵单室、双室处方组成：片芯、包衣药物渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP

其它：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等半透膜材料：CA、EC（可加致孔剂）

片芯42四、植入剂按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。五、脉冲给药系统

1.包衣脉冲胶囊药物制成微丸后经过包衣，再装入胶囊中使用的脉冲控释胶囊两层控释膜外层包衣膜可以抵抗胃部低pH环境，而在小肠中溶解内层衣膜为HPMC层，作为隔离层避免外层包衣液与内部药物的反应2.包衣脉冲片

包衣脉冲片的外层半透膜通常选用在胃肠道中不溶解的聚合物，如乙酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等。3.双层骨架片

骨架片上层由不含药物的HPMC和填充物，如乳糖等组成，下层含药物和其他辅料。

该系统是利用渗透压原理制成的膜包衣控释制剂。渗透泵在体内释药的速率通过半透膜上释药孔径控制，故不受胃肠道可变因素的影响，具均匀恒定的特点。4.渗透泵5.定时塞脉冲胶囊

由不溶性囊身和水溶性囊帽组成，药物及辅料由一水凝胶塞密封于囊身内45一、体外释放度试验1.释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）2.释放介质：第四节缓释、控释制剂质量评价

模拟人体胃肠道→pH、酶（最真实、较烦琐）采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)

难溶性药物：漏槽条件

0.5%SLS水溶液混合溶剂（慎重）释放