授课讲稿：自身免疫和自身免疫性疾病

PAGEPAGE1自身免疫和自身免疫病（讲稿）

AutoimmunityandAutoimmunityDiseases一概述（一）自身免疫和自身免疫病的概念：自身免疫（autoimmunity）是指机体免疫系统对自身抗原产生免疫应答，产生自身抗体和/或自身致敏淋巴细胞的现象。自身免疫现象在正常人体内起着维持机体生理平衡的作用。自身免疫现象：正常情况下维持机体生理自稳的作用。不同淋巴细胞间的相互识别，构成独特型免疫网络，亦属自身免疫现象，起免疫调节作用。自身MHC限制说明，对外来抗原的识别需以自身抗原识别为基础，不能识别自己，就不能识别异己。自身混合淋巴细胞反应：(autilogousmixedlymphocytereaction,AMLR)AMLR系统中，DR+细胞作为刺激细胞，CD4+自身反应T细胞作为应答细胞被刺激而分裂增值。表明：在无外来抗原刺激下T细胞能识别自身抗原而产生效应。对于维持免疫稳定，自身耐受有重要意义。自身免疫病——是免疫系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并最终导致各种临床症状的状态。自身免疫和自身免疫病的关系：1自身免疫引起疾病。2疾病引起自身免疫。3某些因素引起前两者。（二）自身免疫病的基本特征：1血液中测得高效价的自身抗体/致敏淋巴细胞。2自身抗体/致敏淋巴细胞作用于自身组织因起损伤或功能紊乱。3动物实验可复制出相似的病理模型。确认自身免疫病的条件：证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在；找到自身抗原；用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身免疫病；通过被动转移实验证实抗体或者T细胞的致病能力。（三）自身免疫病的分类：1.器官特异性自身免疫病：局限某特定器官，器官特异性抗原引起的免疫应答导致自身免疫病。2.非器官特异性自身免疫病：病变见于多种器官及结缔组织；又称结缔组织病或胶原病。二、自身免疫病发病的相关因素（一）自身抗原的出现：1.隐蔽抗原的释放。2.自身抗原改变。3.分子模拟。4.决定基扩展。（二）免疫系统异常1.淋巴细胞多克隆的非特异性活化：内因：淋巴细胞生长控制机制紊乱，如MRL-lpr小鼠为SLE的动物模型，其FAS基因突变，FAS蛋白胞浆区无信号转导作用，不能诱导T细胞调亡。外因：各种淋巴细胞的活化物质，如IL-2等细胞因子的应用及LPS和超抗原的作用。2.辅助刺激因子表达异常:APC辅助刺激因子表达异常，刺激自身反应性T细胞，引发自身免疫病。T-B细胞之间的旁路活化原因（1）病毒感染B细胞。（2）来自细菌或病毒的超抗原。（3）B细胞表面的MHC-II分子被修饰4.免疫调节网络失调：Th1和Th2细胞功能紊乱：Th1细胞功能亢进促进器官特异性自身免疫病的发展，如IDDM等。Th2细胞功能亢进促进抗体介导的全身性自身免疫病发展，如SLE等。5.病源微生物感染三.自身免疫病免疫损伤机制发病机制主要为：Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型超敏反应。特点：1.靶分子的多样性；2.反应细胞的多样性3.自身免疫应答包括初次应答和再次应答。1.自身抗体引起的细胞破坏:抗体与细胞结合激活补体、调理吞噬、介导ADCC破坏细胞。如自身免疫性溶血性贫血、药物过敏性血细胞减少症。2.抗受体抗体与受体结合：刺激或阻断细胞的功能。如Graves病、重症肌无力。3.抗细胞外成分自身抗体与相应的物质结合:激活补体、调理吞噬作用杀伤破坏自身细胞。如肺出血肾炎综合征。4.自身抗体与自身抗原形成IC沉积局部:活化补体引起组织、细胞损伤。如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎。5.自身反应性T细胞特异性杀伤作用及释放细胞因子引起组织、细胞损伤。如胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化症。自身免疫耐受：中枢免疫耐受：免疫耐受指免疫系统对抗原的生理性无反应状态，具有抗原特异性。自身免疫耐受是最常见的天然免疫受。天然免疫耐受的形成主要是未成熟T、B淋巴细胞经过克隆清除或阴性选择的结果。外周免疫耐受：发生在胸腺和骨髓中的阴性选择不能完全清除自身反应性淋巴细胞,这些淋巴细胞进入外周后成为自身免疫潜能细胞。(potentiallyautoreactivelymphocytes,PAL)自身免疫潜能细胞耐受机制的调控：1.活性封闭：未活化的T细胞在没有共刺激因子的参与而结合MHC/抗原肽——进入无活性状态。2.Th细胞控制的耐受；Th细胞辅助B细胞活化的条件是其TCR识别B细胞递呈的MHC/抗原肽，而T细胞多处在耐受状态。3.活动范围的限制：表达L-选择素和CD45RA的未活化的自身免疫潜能细胞只能在淋巴和血液内循环。4.膜型抑制性分子的表达：T细胞活化后表达CTLA-4，与B7分子结合导致T细胞活化抑制。5.调节性T细胞：调节性（或抑制性）T细胞及抗独特型网络对PAL发挥调节作用。如CD4+CD25+T细胞。四.自身免疫病举列（一）系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematopsus,SLE)SLE是典型的抗体介导的自身免疫病；其主要特点:多克隆淋巴细胞的非特异性活化；表现：关节疼痛、发热、面部红斑、血尿、蛋白尿、白细胞下降等。（二）类风湿关节炎（Rheumatoidarthritis,RA）RA是以慢性进行性关节滑膜及关节软骨损坏为特征的炎症性疾病，血液中有高水平RF因子。早期关节肿胀、疼痛伴功能障碍，关节滑膜因炎症变的肥厚、皱褶及淋巴细胞浸润。晚期关节畸形。病毒或支原体感染，机体IgG分子变性转化为自身抗原，刺激产生抗变性IgG的自身抗体，形成免疫复合物。抗变性IgG的自身抗体是IgG或IgM—称为类风湿性因子。（rheumatoidfactorRF）（三）I型糖尿病：（Insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM）自身反应性T细胞识别的靶抗原包括胰岛素、胰岛细胞膜蛋白等。患者胰岛有淋巴细胞浸润，胰岛细胞表面表达MHC-Ⅱ类分子。可检测出抗胰岛素、胰岛细胞的抗体。（四）重症肌无力（myastheniagravis,MA）神经肌肉系统疾病，自身抗体与乙酰胆碱受体结合，封闭和破坏受体。87%以上能检测出此抗体。（六）桥本氏甲状腺炎Hashimoto’sthyroditis甲状腺功能底下，血清中可检测抗甲状腺球蛋白抗体和抗过氧化物酶抗体，有诊断意义。免疫病理；自身致敏的T细胞介导的免疫应答。五治疗原则：1抗炎药物：皮质激素、水扬酸制剂、淋巴因子及补体拮抗剂。2免疫抑制剂：环胞素-A506-FK环磷酰胺、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤等。3免