妇科医师晋升副（主）任医师卵巢幼年型颗粒细胞瘤伴高钙血症病例分析专题报告

妇科医师晋升副（主）任医师卵巢幼年型颗粒细胞瘤伴高钙血症病例分析专题报告1病例报告患者，9岁，因腹痛1周，进食后呕吐5天，于2017年1月23日收住武汉大学中南医院。患者1周前出现进食后腹痛，后家属发现患儿精神变差，饮食渐少，5天前开始出现进食后呕吐，遂于当地医院就诊，CT检查示下腹部及盆腔巨大包块11.2cm×7.4cm，查血钙偏高，建议转我院治疗。起病以来，患儿精神一般、睡眠可、饮食差，体力下降，大小便正常。既往无特殊疾病病史。体格检查:腹软，下腹部可触及一包块，质中，上缘达脐上一指。盆腔B超检查示:子宫前位，子宫体大小约2.8cm×1.8cm×1.0cm，内膜显示不清，肌层回声分布尚均匀，盆腔可见一个大小约11.7cm×7.7cm的稍低回声光团，轮廓尚清，内部回声不均匀，内可见不规则液性暗区。稍低回声光团内及周边均可见彩色血流信号显示，可探及动脉频谱，测及其中一支动脉血流阻力指数:0.61。超声诊断:盆腔实质性包块。腹部CT检查示腹腔偏左侧见较大软组织团块影，下缘达盆腔内，边界较清楚，大小约7.2cm×9.8cm×13.9cm，密度不均匀，以实性成分为主，增强扫描见不均匀中度强化。考虑肿瘤性病变，神经母细胞瘤?卵巢源性肿瘤?实验室检查:血钙(Ca+)4.25mmol/L，甲状旁腺素(PTH)10.60ng/L。肿瘤标志物:甲胎蛋白(AFP)0.78μg/L;血清癌抗原125(CA125)41.3U/ml;神经元特异性烯醇化酶(NSE)15.44μg/L;人附睾蛋白4为330.1pmol/L，其他肿瘤标志物正常范围。临床诊断:①盆腔包块性质待查:卵巢肿瘤?②重度高钙血症。于2017年1月26日在我院行剖腹探查术，术中见左侧卵巢实性肿块，大小约10cm×8cm，表面结节状，呈暗红色，左侧输卵管、右侧附件及子宫未见异常，盆腹腔脏器及腹膜未见肿瘤种植。遂行左侧附件切除术。术后病理检查示:(左侧)卵巢幼年型颗粒细胞瘤。肿瘤细胞呈结节状弥漫性生长，边界清楚，可见核分裂相，见图1。(左侧)输卵管组织未见明显异常。免疫组化检测:CA125(－)，钙视网膜蛋白(calretinin)(+)，CD56(+)，CD99(+)，嗜铬素A(CgA)(－)，细胞角蛋白(CK)(－)，CK7(－)，上皮膜抗原(EMA)(－)，肌动蛋白重构蛋白(+)，NSE(－)，P53(－)，S－100蛋白(－)，婆罗双树样基因4(SALL4)(－)，波形蛋白(Vimentin)(+)，Wilms’肿瘤基因产物(WT-1)(+)，抑制素A(+/－)，Ki-67阳性率约为40%。术后恢复好，未行化疗及放疗，术后第7天出院。出院诊断:左侧卵巢幼年型颗粒细胞瘤(ⅠA期)。术后随访8个月，血钙正常，未见复发。2讨论卵巢幼年型颗粒细胞瘤是一种罕见的性索间质细胞肿瘤，因本病罕见性和多样性的临床病理特点，早期诊断有一定的难度。高钙血症已经被报道和多种恶性肿瘤伴发，包括白血病、横纹肌肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾横纹肌样瘤等。卵巢癌伴高钙血症多见于卵巢小细胞癌、卵巢透明细胞癌等，而这些多为高度侵袭性肿瘤。但JGCT伴高钙血症少见报道。卵巢颗粒细胞肿瘤(granulosacelltumor，GCT)是一组具有内分泌功能起源于卵巢间叶组织或生殖腺基质的低度恶性肿瘤，好发于50岁左右的妇女，占所有卵巢肿瘤的2%～5%［1］。卵巢JGCT与卵巢成人型颗粒细胞瘤(adultgranulosacelltumor，AGCT)合称为卵巢GCT。JGCT占卵巢GCT的5%，主要发生于30岁前并与AGCT在临床及病理上存在着差异。前者发生复发或转移的可能性不大，但是如果发生复发或转移，与AGCT复发和转移延迟倾向不同的是，JGCT通常发生在早期。JGCT的诊断主要依据为病理检查，Bouffet等［2］提出诊断JGCT必须符合以下5项标准中至少2项:①肿瘤细胞弥漫性，结节状，管状，条索状或排列成大小不规则的滤泡结构;②罕见Call-Exner小体;③颗粒细胞或(和)卵泡膜细胞常常黄素化;④颗粒细胞核染色质深;⑤核有丝分裂指数高，核有异型性。目前对JGCT最有诊断价值的免疫组化指标为抑制素A、CD99和calretinin。抑制素A是性索间质肿瘤诊断中特异性和敏感性较高的指标，而calretinin敏感性更高但特异性较低。另有文献报道，在JGCT免疫组化中，角蛋白、WT-1、CD11、S-100蛋白、CD56和平滑肌肌动蛋白大部分阳性［3］。人胎盘碱性磷酸酶、CD30、人绒毛膜促性腺激素和AFP阴性表达有助于排除生殖细胞肿瘤，EMA阴性表达有助于排除上皮性肿瘤。卵巢JGCT发病的平均年龄是13岁［4］。主要表现为腹部包块和雌激素增多引起的相关症状。青春期前JGCT多伴有月经来潮、乳腺发育、生殖器发育等同性性早熟现象。青春期后患者常伴发月经异常，少数患者可有男性化表现。部分患者以盆腔包块、腹痛、腹胀和腹腔积液等不典型症状，或因肿瘤扭转、破裂以急腹症就诊。98%的卵巢JGCT发生在单侧卵巢，体积较大，可呈囊性、实性或囊实性，可伴腹水。由于雌激素增高，患者可合并子宫内膜增生［5］。近年来有报道在男婴睾丸上也可发生JGCT［6］。JGCT有时可与其他罕见疾病如Ollier(内生性软骨瘤病)及Maffuccis病(内生性软骨瘤病及血管瘤)相伴发［7］。本例患者年龄9岁，处于卵巢JGCT好发年龄，无雌激素增高的特异性临床表现，但该患者表现为高钙血症，鉴于此患者血清PTH降低，切除肿瘤后高钙血症未再发，考虑肿瘤细胞分泌的甲状旁腺激素相关蛋白诱发的高钙血症。卵巢JGCT伴高钙血症极为罕见，至今仅有3例报道。Daubenton等［8］报道了1例11岁卵巢JGCT患儿，因腹痛、盆腔包块就诊，住院后行右侧附件切除术，手术病理分期Ⅲ期，术后予以6个周期静脉化疗，随访2个月后复发，4个月后死亡。Piura等［9］报道了1例25岁卵巢AGCT因呕吐、盆腔包块就诊的患者，住院后行右侧附件切除+部分横结肠大网膜切除术，手术病理分期ⅠC期，术后予以3个周期静脉化疗，随访10个月无复发。Rod等［10］报道了1例15岁卵巢JGCT因发热、呕吐、盆腔包块住院的患者，住院后行右侧附件切除+大网膜切除术，手术病理分期ⅠA期，术后未予以静脉化疗，随访24个月无复发。手术是目前治疗卵巢JGCT的首选方法。手术原则是最大程度地切除肿瘤。由于双侧卵巢发病率低于5%，所以全面分期手术后，可采取保留生育功能的手术。对于年轻有生育要求的Ⅰ期患者，则可考虑行单侧附件切除术，如对侧卵巢外观正常，则不建议进行活检，保留子宫及对侧卵巢，无瘤生存率可达80%～90%［3］。对于幼、少女卵巢恶性肿瘤，即使双侧卵巢均为恶性肿瘤，只要子宫还未受到侵犯，仍应保留子宫，待肿瘤治愈后，再通过内分泌治疗或卵巢移植，使其正常发育［11］。卵巢JGCT术后辅助治疗目前没有统一方案，但对于具有高危因素(肿瘤直径大于10cm、高分裂相或包膜破裂)的患者要考虑行辅助治疗［12］。对于卵巢JGCTⅡ～Ⅳ期或无生育要求患者，应尽量行系统的肿瘤细胞减灭术，术后予以铂类为基础的联合化疗，一般包括BEP(博来霉素+依托泊苷+顺铂)、CAP(环磷酰胺+阿霉素+顺铂)、BVP(博来霉素+长春新碱+顺铂)等，另外紫杉醇加铂类方案也被应用。术后放疗的作用尚不明确，但对不能完全切除或单个病灶无法切除的复发患者，放疗起到了很好的姑息作用。对于晚期、复发、化疗耐药及进展、手术风险大的患者，还可进行激素治疗，相较化疗副反应较小，不同的激素药物包括:醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、GnRH拮抗剂等被用于治疗，但疗效并不肯定，生存期不长［13］。JGCT多数为FIGOⅠ期，预后良好，年幼患者较年长者好，卵巢JGCT预后与肿瘤的手术病理分期、肿瘤大小、肿瘤细胞核分裂活性、核异型相关［12］。伴癌综合征可作为恶性肿瘤的首发