3-医药和染料中间体硝基苯制备-VIP

项目三医药和染料中间体硝基苯制备（硝化）

2024/9/283.1认识硝基苯化学名称：硝基苯英文名称：Nitrobenzene，Essenceofmirbane分子式：C6H5NO2相对分子质量：123.11结构式：

3.1.1产品性能2024/9/28产品外观：无色或浅黄色油状液体

相对密度(d154)：1.205

熔

点：5.8℃

沸

点：210～211℃

折光率：1.5529

闪点(闭杯)：87.8℃毒性：低毒

遇明火、高热会燃烧、爆炸

化学性质活泼，与硝酸反应剧烈，能被还原成重氮盐、偶氮苯等。2024/9/283.1.2主要用途

硝基苯是重要的基本有机化工原料，可用于生产多种医药和染料中间体，如苯胺、间氨基苯磺酸、二硝基苯等。亦可用作有机溶剂，有时在有机反应中作弱氧化剂用，如制造三芳基甲烷染料等。

硝基苯还可用于香料、炸药等有机合成工业。硝基苯有弱氧化作用，可用作氧化脱氢的氧化剂。2024/9/28主反应

3.1.3合成原理及工艺3.1.3.1反应原理2024/9/28（1）传统工艺——常压冷却连续硝化法

3.1.3.2合成工艺2024/9/28

工艺要点：

A.1号硝化锅反应温度：60～68℃

B.2号硝化锅反应温度：65～70℃

C.停留时间约10~15min。

主要缺点：产生大量待浓缩的废硫酸和含酚类及硝基物废水，要求硝化设备具有足够的冷却面积，安全性差。2024/9/28

（2）最新发展动向有：

①常压冷却连续硝化改进法

优点：换热面积大，传热系数高，冷却效果好，节省冷却水，物料停留时间分布的散度小，物料混合状态好，温度均匀，有利于生产控制，与锅式法比较，未反应苯的质量分数由1%左右下降到0.5%左右，减少了混酸浓度过高处的局部过热，减少了硝酸的受热分解，二氧化氮的排放量减少，有利于安全生产，与锅式法比较，酸性硝基苯中二硝基苯的质量分数由0.3%下降到0.l%以下，硝基酚的质量分数下降到0.05%～0.06%。

2024/9/28

②加压绝热连续硝化法：

常压冷却连续硝化法的主要缺点是需要大量的冷却水，20世纪70年代国外又开发成功了加压绝热连续硝化法。2024/9/28

工艺要点：

A苯加入量：超过理论量5%～10%

B提前预热到约90℃的左右的混酸配比：

硝酸35%～8.5%，硫酸60%～70%，水≥25%

C硝化锅无冷却装置

D物料的出口温度可以达到132～136℃

E操作压力约0.44MPa

F停留时间约11.2min。

加压绝热连续硝化法的优点:反应温度高、硝化速率快。硝化过程不需要冷却水；能耗低，因此可降低生产成本。但绝热硝化需要在一定压力下密闭操作，闪蒸设备需用特殊材料钽。2024/9/28

③孟婷等在《精细石油化工》2011年第一期发表的“硝基苯制备新工艺及反应机理”文章中以苯为原料、氨水为胺化剂、双氧水为氧化剂、TS-1分子筛为催化剂,十六烷基三甲基溴化铵为相转移催化剂,制取硝基苯。

通过考察反应温度、反应时间、氧化剂用量对苯直接硝基化反应的影响,确定了反应的最佳条件。

反应时间2h

反应温度70℃n(氨水):n(催化剂):n(双氧水):n(十六烷基三甲基溴化铵):n(苯)=2.80:0.10:2.52:0.005:1

硝基苯产率：可达54.67%。2024/9/283.1.4产品指标及分析检测方法3.1.4.1硝基苯的鉴定检测方法

可参考标准GB/T9335-2001执行检测3.1.4.2硝基苯的熔点测定

熔点5.7℃2024/9/28硝基苯的红外谱图

硝基苯的光谱鉴定

2024/9/28硝基苯的核磁图

2024/9/28硝基苯的质谱图2024/9/28（1）外观及熔点无色或浅黄色油状液体，熔点5.7℃，检测方法见项目二部分章节（2）产品检测标准：GB/T9335-2001质量要求如下：干品结晶点：≥5.4℃

纯度：≥99.5%低沸物：≤0.1%硝基甲苯总量：≤0.1%高沸物：≤0.1%水分：≤0.1%3.1.4.4硝基苯的参考标准2024/9/28硝化概述1.硝化反应的定义

将硝基引入有机化合物分子中的反应称为硝化反应。

2024/9/28

2.硝化反应的类型

若硝基与有机物分子中的碳原子相连接，则称为C-硝化，所得产物为硝基化合物例如：三硝基甲苯2024/9/28

若硝基与氮原子相连接则称为N-硝化，所得产物为硝胺

例如：例如：若硝基与氧原子相连接则称为O-硝化，所得产物为硝酸酯2024/9/283.引入硝基的目的：（1）制备氨基化合物的重要途径。（2）引入强吸电子性的硝基，可促进芳环上的其他取代基活化，易于发生亲核置换反应。2024/9/28（3）利用硝基的强极性，赋予精细化工产品某种特性。例如：可使染料的颜色加深。（4）制备硝化化合物。例如：有的多硝基化合物是烈性炸药，有的硝基化合物可用作氧化剂或溶剂等。2024/9/28

（1）在硝化反应的条件下，反应是不可逆的。

（2）硝化反应速度快，无需高温（3）是强放热反应，其放热量约为126kJ/mol，需及时移除反应热。

（4）多数为非均相反应，需要加强传质。3.2.1硝化反应的特点及方法3.2.1.1硝化反应的特点2024/9/28硝化的方法主要以下五种：1.稀硝酸硝化：（1）稀硝酸硝化常用于含有第一类定位基的芳香族化合物，如酚类、酚醚类和某些N-酸化的芳胺的硝化（2）反应在不锈钢或搪瓷设备中进行（3）硝酸约过量10%～65%。

3.2.1.2硝化反应的方法2024/9/282

.浓硝酸硝化：（1）浓硝酸硝化一般需用过量许多倍的硝酸，过量的硝酸必须设法回收利用。原因：在反应过程中，硝酸不断被反应生成的水稀释，硝化能力不断下降，直至反应停止，从而使硝化作用不完全。（2）硝酸的利用极不经济，工业上应用的较少，只用于少数硝基化合物的制备。（硝基苯、对硝基氯苯等）2024/9/283.浓硫酸介质中的均相硝化：

在反应温度下，被硝化物或硝化产物是固态时，就需要把被硝化物溶解在大量的浓硫酸中，然后加入硫酸和硝酸的混合物进行硝化。（1）只需要使用过量很少的硝酸，（2）一般情况下产率较高，应用范围广（3）缺点是硫酸用量过大4.非均相混酸硝化：（1）

当在反应温度下，被硝化物和硝化产物是液态时，往往采用非均相混酸硝化的方法（2）通过强烈搅拌，使有机相被分散到酸相中来完成硝化反应。是目前工业上最常用、最重要的方法（3）有废酸产生

2024/9/285.有机溶剂中硝化：（1）溶剂：醋酐、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸等介质中用硝酸硝化。（2）可避免使用大量的硫酸作溶剂，减少或避免了废酸量，在工业上具有广阔的前景。（3）常常使用不同的溶剂以改变硝化产物异构体比例。2024/9/283.2.2硝化剂

工业上常用的硝化剂有：

各种浓度的HNO3、混酸(H2SO4+HNO3)、硝酸盐和硫酸；硝酸和醋酸（酸酐）。3.2.2.1硝酸（HNO3）

96%的HNO3都是以硝酸分子形式存在，4％的HNO3有质子转移，质子的转移说明硝酸是具有两性。2024/9/283.2.1硝化剂2024/9/28

在混酸中硫酸浓度越高越好，因为H2SO4增高，混酸中硝酸转化为硝基正离子的反应就完全，硝化能力越强。3.2.2.2混酸（H2SO4+HNO3+H2O）总式：2024/9/28（1）实际上是无水的硝酸和硫酸的混合物，是硝化能力最强的硝化剂。（2）适用于不易硝化的芳烃的硝化反应。3.2.2.3硝酸盐和硫酸（1）硝化能力适中（2）适用一些易被氧化和被混酸所分解的芳烃的硝化反应。3.2.2.4硝酸和乙酸酐的混合酸：2024/9/283.2.3硝化反应原理1.硝酸

100%硝酸中各质点间的平衡关系：

其中NO2＋离子的重量百分比只有1%，未离解的硝酸为97%，NO3－约1.5%，H2O约0.5%。

3.2.3.1硝化剂的活泼质点2024/9/28

在硝化反应中，通常硝基阳离子（NO2＋）被认为是参与硝化反应的活泼质点，它是由硝化剂离解而得到的。通常，硝化剂离解能力越大（即产生NO2＋的能力越大），则硝化能力越强。2.稀硝酸在稀硝酸中的活性质点不是NO2＋，而是硝酸中存在的痕量的亚硝酸离解产生的NO＋（亚硝基正离子）2024/9/283.混酸

若把少量硝酸溶于硫酸中（即混酸作硝化剂时），将发生如下反应：

实验表明，在混酸中硫酸浓度增高，有利于NO2＋的离解。硫酸浓度在75%～85%时，NO2＋离子浓度很低，当硫酸的浓度增高至89％或更高时，硝酸全部离解为NO2＋离子，从而使硝化能力增强。参见表3-1。表3-1由硝酸和硫酸配制成的混酸中NO2＋的含量2024/9/28

规律：（1）混酸中水的含量增加，NO2＋的浓度逐渐下降（2）代表NO2＋可测出极限的曲线与可发生硝化反应所需混酸组成极限的曲线基本重合图3-1硝酸、硫酸和水三元系统中NO2＋的浓度

2024/9/281.均相硝化动力学

动力学研究指出，均相硝化反应芳烃的硝化与所使用的溶剂关系非常紧密。（1）在浓硝酸中硝化

硝酸既是硝化剂，又是溶剂，当硝酸过量时，其浓度在硝化过程中可视为常数时，其动力学方程表现为一级反应。

r=k[ArH]

3.2.3.2硝化反应历程2024/9/28（2）在硫酸中的硝酸硝化

加入的硫酸量较少时，硝化反应仍可视为一级反应，但硝化反应速度明显提高。

当加入硫酸量足够大时，硫酸起到溶剂作用，而硝酸仅作为硝化剂，此时表现为二级反应。

r=k[ArH][HNO3]式中k是表观反应速率常数，其值大小与硫酸的浓度密切相关。当硫酸浓度在90%左右时，k值最大。2024/9/28结论：当硫酸的质量分数大于90%时，硝化速度会减慢表3-2在不同浓度硫酸中的硝化速度常数（25℃）2024/9/28

2.非均相硝化动力学：

非均相硝化反应主要是在两相的界面处或酸相中进行，在有机相中的反应极少（＜0.001%），可以忽略。

非均相硝化反应分为三种类型：缓慢型、快速型和瞬间型。（1）缓慢型（也称动力学型）

甲苯在62.4%～66.6%H2SO4中的硝化属于这种类型。

特征：a.化学反应的速度是整个反应的控制阶段

b.硝化反应主要发生在酸相中

c.反应速率与酸相中芳烃的浓度和硝酸的浓度成正比

2024/9/28（2）快速型（也称慢速传质型）

甲苯在66.6%～71.6%H2SO4中硝化属于这种类型。

特征：a.反应主要在酸膜中或两相的边界层上进行

b.芳烃向酸膜中的扩散速度成为整个硝化反应过程的控制

阶段，即反应速度受传质控制。

C.反应速率与酸相容积的交换面积、扩散系数和酸相中芳

烃的浓度成正比。

2024/9/28（3）瞬间型（亦称快速传质型）

甲苯在71.6%～77.4%H2SO4中硝化时属于这种类型

特征：a.反应速度快。

b.处于液相中的反应物不能在同一区域共存，即反应在两相

界面上发生。

c.反应总速率与传质速度和化学反应速度都有关。

2024/9/28图3-2在无挡板容器中甲苯的初始反应速度与lgk的变化关系（25℃，2500r/min）2024/9/28

应该指出，硝化过程中硫酸浓度不断被生成的水稀释，硝酸不断参与反应而消耗，因而对于每一个硝化过程来说，不同的硝化阶段可归属于不同的动力学类型。

例如，甲苯混酸硝化生产一硝基甲苯采用多釜串联操作时，第一硝化釜酸相中的硫酸、硝酸浓度都比较高，反应受传质控制；而在第二釜中，由于硫酸浓度降低，硝酸含量减少，反应速率受动力学控制。

一般来说，芳烃在酸相中的溶解度越大，反应速率受动力学控制的可能性越大。

2024/9/283.2.4硝化反应的影响因素

（1）当芳环上存在给电子基时，硝化速度较快，其硝化产品中常以邻、对位产物为主（2）当芳环上有吸电子基存在时，硝化速度降低，其硝化产品中常以间位异构体为主。（3）卤代芳烃，引入卤素虽然使芳环钝化，但得到的产品几乎都是邻、对位异构体。

单取代苯的硝化反应速度按以下顺序递增：

-NO2＜-SO3H＜-CO2H＜-Cl＜-H＜-Me＜-OMe＜-OEt＜-OH3.2.4.1被硝化物的性质2024/9/28（4）进行萘的一硝化时，产物以α-硝基萘为主。（5）蒽醌中间的两个羰基会使两侧的苯环钝化，因此蒽醌的硝化比苯困难，产物大部分为α位异构体，小部分为β位异构体，也有二硝化物生成。

（6）硝化反应同时也受取代基团空间效应的影响

当芳烃具有位阻较大的给电子取代基时，其邻位硝化比较困难，而对位硝化产物常常占优势。

例如，甲苯硝化时，邻位与对位产物的比例是40:57，而叔丁基苯硝化时，其比例下降为12:79。

2024/9/28

通常，对易于硝化的有机物可选用活性较低的硝化剂，以避免过度硝化和抑制副反应的发生，而对于难硝化的有机物则适宜选用活性较强的硝化剂进行硝化。此外，对于同一种被硝化物，若采用不同的硝化剂，往往会得到不同的产物组成。3.2.4.2硝化剂（混酸的影响）2024/9/28

混酸硝化时，混酸的组成是重要的影响因素，硫酸浓度越大，硝化能力越强。则硝化产物的邻、对（或间位）选择性越低。在强混酸中加适量的水，可提高对位产率。混酸硝化是工业上广泛采用的一种硝化方法，特别适用于芳烃的硝化。混酸对铁的腐蚀性很小，可采用普通碳钢或铸铁作反应器，不过对于连续化装置则宜采用不锈钢材质。向混酸中加入适量磷酸，可增加对位异构体的收率。用硝酸盐（钠或钾）代替硝酸在硫酸中的硝化可更好的控制硝化剂的量和减少水的积累。设计用于难硝化的苯甲醛、苯甲酸等的一硝化，制备间硝基化合物。2024/9/28（1）混酸组成的选择

特点：硝化能力强，反应速度快，生产能力高；

硝酸用量接近于理论量，几乎全部被利用；

硫酸的热容量大，可使硝化反应平稳进行；

浓硫酸可溶解多数有机物，使硝化反应易于进行；

工业上常用硫酸脱水值和废酸计算浓度，表示混酸的硝化能力。2024/9/28

①硫酸脱水值（DehydratingValueofSulfuricAcid）

硝化终了时废酸中硫酸和水的计算质量之比，也称作脱水值。用符号D.V.S.表示。

D.V.S.的物理意义：硫酸脱水值越大，表示混酸的硝化能力强，适用于难硝化的物质2024/9/28

当已知混酸的组成和硝酸比时，脱水值的计算如下（假设一硝化反应进行完全，且无副反应）：式中：S——混酸中硫酸的质量百分数；N——混酸中硝酸的质量百分数；

φ——硝酸比（硝酸与被硝化物的物质的量之比）当φ=1时,则上式可简化为：

2024/9/28②废酸计算浓度（FactorofNitrationActivity）

混酸硝化终了时，废酸中硫酸的计算浓度，亦称硝化活性因素。用符号F.N.A.表示

当φ=1时，可如下表示：

或

2024/9/28

从F.N.A.计算式可知，当F.N.A.为常数，S和N为变量时，该式为一个直线方程。这说明：在这一直线上的所有混酸组成都满足相同的F.N.A.值或D.V.S.值，但真正具有实际意义的混酸组成仅是该直线中的一小段而已。当φ=1时，则D.V.S.与F.N.A.的换算关系有：2024/9/28③选择混酸组成的一般原则

2024/9/28

原则：

要充分利用硝酸；发挥硫酸的作用；

在原料酸所能配出的范围以内；

废酸对设备的腐蚀要小；反应容易进行，副反应少生产能力适宜

图3-3硝化过程中的混酸组成变化2024/9/28（2）配酸工艺

混酸的配制方法：

间歇操作法：生产效率虽低，但适用于小批量多品种生产；

连续操作法：配酸的生产能力大，适合于大吨位产品的生产。

配制混酸要求：具有防腐能力的装置

装有机械混合装置有冷却装置，一般控制温度在40℃以下。注意加料顺序和速度2024/9/28安全的配酸方法：

是在有效的混合和冷却条件下，将浓硫酸先缓慢、后渐快地加入水或废酸中，并控制温度在40℃以下，最后再以先缓慢，后渐快的加酸方式加入硝酸。

配制的混酸必须经过检验分析，若不合格，则需要补加相应的酸，调整组成直至合格。2024/9/28

①

正加法：将混酸逐渐加到被硝化物中,此法常用于被硝化物容易硝化的反应过程。

优点是:反应比较缓和，可避免多硝化。

缺点是:反应速度较慢。

②

反加法:将被硝化物逐渐加到混酸中，这种加料方式适用于制备多硝基化合物和被硝化物难硝化的反应过程。

优点是：在反应过程中始终保持过量的混酸与不足量的被硝化物，反应速度快。

（3）混酸硝化操作方法

由于生产方式和被硝化物的不同，以混酸为硝化剂的液相硝化，其操作一般有正加法、反加法和并加法三种操作方法。2024/9/28

③

并加法：将被硝化物与混酸按一定比例同时加入到硝化反应器的方法，常用于连续硝化过程。

连续硝化操作常采用多釜串联的方式，被硝化物和混酸一并加入到多台串联的第一台硝化釜（也称主锅）中，并在此完成大部分反应，然后再依次到后面的硝化釜（也称副锅或成熟锅）中进行硝化。

多釜串联连续硝化的优点：可以提高反应速度，减少物料短路，并且可在不同硝化釜中控制不同的温度，有利于提高生产能力和产品质量。

实际上，正加法、反加法和并加法的选择不仅取决于硝化反应的难易，而且还要考虑到被硝化物的物理性质和硝化产物的结构等因素。2024/9/28（1）对于均相硝化反应，温度直接影响反应速度和生成物异构体的比例。一般易于硝化和易于发生氧化副反应的芳烃（如酚、酚醚等）均可采用低温硝化，而含有硝基或磺基等较稳定的芳烃则应在较高温度下硝化。

3.2.4.3硝化温度

（2）对于非均相硝化反应，温度还将影响芳烃在酸相中的物理性能（如溶解度、乳化液粘度、界面张力）和总反应速度等。由于非均相硝化反应过程复杂，因而温度对其影响呈不规则状态，需视具体品种而定。例如，甲苯一硝化的反应速度常数大致为每升高10℃增加1.5～2.2倍。2024/9/28（3）硝化反应是一个强放热反应。混酸硝化时，反应生成的水稀释硫酸并放出热量，这部分热量约相当于反应热的7.5%～10%。

这样多的热量若不及时移走，必然会发生超温现象，造成多硝化、氧化等副反应，甚至还会发生硝酸大量分解，产生大量红棕色NO2气体，使反应釜内压力增大；同时主副反应速度的加快，还将继续产生更大量的热量，如此恶性循环使得反应失去控制，将导致爆炸等生产事故。

因此在硝化设备中一般都带有夹套、蛇管等大面积换热装置，以严格控制反应温度，确保安全生产和得到优质产品。2024/9/28大多数硝化过程是非均相的，为了保证反应能顺利进行以及提高传热和传质效率，必须具有良好的搅拌装置。工业生产中的转数随硝化锅体积（1~4m3）或直径大小（约0.5~2m）而定，通常要求在400~100r·min-1范围内。对于环式或泵式硝化器的转数，一般要求在2000~3000r·min-1

。

研究表明，搅拌在硝化反应起始阶段尤为重要。特别是在间歇硝化反应的加料阶段，停止搅拌或桨叶脱落，会非常危险。因此，要求必需在硝化设备上设置自控和报警装置，采取必要的安全措施。3.2.4.4搅拌的影响2024/9/28相比是指混酸与被硝化物的质量比，有时也称酸油比。适当增加相比有利于：增大被硝化物在酸相中的溶解量分散和移除反应热和稀释热加快硝化速度，提高生产能力

相比过大的不利处：设备的负荷加大

生产能力下降

废酸量大大增多

3.2.4.5相比与硝酸比2024/9/28

实际工业生产常采用的方法：向硝化釜中加入适量废酸，来调节相比，以确保反应平稳和减少废酸处理量。

硝酸与被硝化物的摩尔比称为硝酸比。有时也用硝酸过剩率表示，即实际硝酸用量比理论硝酸用量过量的摩尔分数。

一硝化时的硝酸比理论上应为1，但是在工业生产中硝酸的用量通常高于理论量，以促使反应进行完全。当硝化剂为混酸时，对于易被硝化的芳烃，硝酸比为1.01～1.05；而对于难被硝化的芳烃，硝酸比为1.1～1.2或更高。2024/9/28

硝化副反应主要是多硝化、氧化和生成络合物。

避免多硝化副反应的主要方法：控制混酸的硝化能力、硝酸比、循环废酸的用量、反应温度和采用低硝酸含量的混酸。

氧化是影响最大的副反应，主要结果是在芳环上引入羟基。3.2.4.6硝化副反应2024/9/28

研究表明，二氧化氮和亚硝酸的存在是造成芳烃侧链氧化的原因，其他一些副反应也与氮的氧化物有关。抑制氧化副反应的方法：加入适量的尿素将硝酸分解产生的二氧化氮破坏掉。

3N2O4＋4CO(NH2)2—→8H2O＋4CO2↑＋7N2↑

硝化器上应配有良好的排气装置和吸收二氧化氮的装置。另外，硝化器上还应该设有防爆孔以防意外。

2024/9/28

硝化过程中另一重要的副反应是生成某种有色络合物。这种络合物是由烷基苯与亚硝基硫酸和硫酸形成的。

其结构式为：C6H5CH3·2ONOSO3H·3H2SO4

这种络合物的生成后现象：硝化液颜色变深、发黑发暗的现象。形成原因：硝酸用量不足解决办法：可在45～55℃下，及时补加硝酸，就会很容易将此络合物破坏。

络合物的形式与已有取代基的结构、个数、位置等因素有关。长链烷基苯最容易生成此络合物，短侧链的稍差，苯则最难生成，而带有吸电子基的苯系衍生物则介于两者之间。

2024/9/283.2.5.1硝化产物与废酸的分离

分离原理：若产物在常温下呈液态或低熔点的固态，则可利用它与废酸具有较大的密度差来实现分离。一般废酸（硫酸）浓度越低，硝化产物与废酸的互溶性越小，分离越易。因此，在分离前可先加入少量的水进行稀释，但加水量应考虑到设备的耐腐蚀程度，硝化产物与废酸的分离难易程度，以及废酸循环或浓缩所需的经济浓度。

3.2.5硝化产物的分离

2024/9/28操作时注意：

（1）让硝化混合物以切线进料方式进入带有蒸汽夹套的连续分层分离器（2）为加速硝化物与废酸的分层，可在硝化混合液中加入叔辛胺，其用量为硝化物质量的0.0015%～0.0025%。此外，废酸中的硝基物有时也可用有机溶剂（如二氯乙烷、二氯丙烷等）萃取回收，从而实现产物与废酸的分离。2024/9/28

主要的氧化副产物：酚类物质

分离方法：用洗涤法进行分离，即采用水洗、碱洗，以除去这些杂质，但需防止乳化现象，否则，硝基酚类难以分离，造成潜在的爆炸危险。

处理措施：中速搅拌和加入破乳剂，

3.2.5.2硝化产物中副产物及无机酸的分离

2024/9/28解离萃取法的分离原理：

利用混合磷酸盐（Na2HPO4·2H2O64.2g/l，Na3PO3·12H2O21.9g/l）的水溶液处理中性粗硝基物，酚类解离成盐，被萃取到水相中，达到分离的目的。水相还可以用苯或甲苯异丁酮等有机溶剂进行反萃取，重新得到混合磷酸盐循环使用。解离萃取法的特点：

三废的排放和化学试剂的消耗减少，投资费用较高。2024/9/283.2.5.3硝化异构产物的分离

硝化产物往往是异构体得混合物，分离提纯的方法通常有两种：即化学法和物理法。（1）化学法

分离原理：利用各种异构体在某一反应中的不同化学性质而实现分离的。如：在制备间二硝基苯时，会同时生成少量的邻、对位异构体。可利用间二硝基苯与亚硫酸钠不反应，而邻、对位异构体则会发生亲核置换生成可溶于水的硝基苯磺酸钠的原理来实现分离。2024/9/28（2）物理法分离原理：利用各种异构体的沸点和凝固点不同，用精馏和结晶相配合的方法将其分离。例如，氯苯一硝化产物可用此法分离精制。随着精馏技术和设备的发展与更新，有些产品已可采用精馏法直接分离。2024/9/283.3.1原料选择

原料要求：价格低廉、来源方便、毒性小、稳定性好等。药品名称分子量(molwt)用量(ml、g、mol)熔点(℃)沸点(℃)密度g/cm3水溶解度(g/100ml)苯78.1117.8ml5.5180.10.87860.18浓硫酸（98%）9820ml103381.84易溶于水浓硝酸（69%）63.0114.6ml-42120.51.405易溶于水其它药品10%碳酸钠溶液、蒸馏水2024/9/283.3.2设备选择

图3-7硝基苯制备合成装置

2024/9/283.3.3工艺条件选择

合成反应步骤：混酸配制、硝化、分酸、干燥、蒸馏反应条件控制：配酸温度50～60℃硝化反应温度60℃蒸馏馏分204～210℃硝化反应时间30分钟2024/9/283.3.4分离方法选择

硝基苯粗品中含有少量的二硝基苯和多硝基酚，可通过蒸馏方法进行提纯分离。操作步骤：把澄清透明的硝基苯倒入30ml蒸馏烧瓶中，连接空气冷凝管。在石棉网上加热蒸馏，收集204～210℃的馏分。注意事项：为了避免残留在烧瓶中的二硝基苯在高温下分解而引起爆炸，注意切勿将产物蒸干。2024/9/283.3.5质量分析

外观指标：浅黄色油状液体干品结晶点：≥5.4℃纯度：≥99.5%低沸物：≤0.1%硝基甲苯总量：≤0.1%高沸物：≤0.1%水分：≤0.1%3.3.5.1产品质量指标2024/9/283.3.5质量分析

（1）硝基苯的检测方法：可参考GB/T9335-2001的检测方法。（2）硝基苯的鉴定：因结构已知，建议采用红外光谱鉴定法。3.3.5.2产品分析检测2024/9/283.4.1操作步骤流程图

2024/9/283.4.2具体操作步骤

在100ml锥形瓶中放入20ml浓硫酸，把锥形瓶置于冷水浴中，一边不停地摇动锥形瓶，一边将14.6ml硝酸慢慢地注入浓硝酸中。3.4.2.1混酸的配制3.4.2.2硝化反应

在250ml三口烧瓶中放入17.8ml苯，在中间瓶口安装搅拌棒，一个侧口装上冷凝管，另一侧口插上温度计，其水银球要浸到液面下。2024/9/28

开动搅拌器，从冷凝管上口分批加入已冷却的混酸。每加一次后，必须充分振荡烧瓶，使苯与混酸充分接触，待反应物的温度不再上升而趋于下降时，才可继续加混酸。反应物的温度应保持在40～50℃之间，若超过50℃，可用冷水浴冷却烧瓶。加料完毕后，把烧瓶放在水浴上加热，约在10min内把水浴加热到60℃(反应混合物的温度为55～60℃)并保持30min，间歇地振荡烧瓶。2024/9/28

冷却后，将反应混合物倒入分液漏斗中。静置分层，分出酸层，倒入指定回收瓶内。粗硝基苯先用等体积的冷水洗涤，再用10%碳酸钠溶液洗涤，直到洗涤液不显酸性。最后用水洗至中性。

3.4.2.3分酸3.4.2.4干燥：