无溶剂有机合成知识分享

第五讲无溶剂有机合成1在有机化学物质的合成过程中(尤其是固体物质参与的反应)使用有机溶剂是较为普遍的，这些有机溶剂会散失到环境中造成污染。各国化学家创造并研究了许多取代传统有机溶剂的绿色化学方法。如：以水为介质、以超临界流体(如CO2)为溶剂、以室温离子液体为溶剂等方法，而最彻底的方法是完全不用溶剂的无溶剂有机合成。2传统有机溶剂的优点：1、能很好地溶解有机反应物；2、使反应物分子在溶液中均匀分散；3、稳定地进行能量交换。传统有机溶剂的缺点：1、毒性、挥发性；2、难以回收。3无溶剂有机反应最初被称为固态有机反应，因为它研究的对象通常是低熔点有机物之间的反应。反应时，除反应物外不加溶剂，固体物直接接触发生反应。实验结果表明，很多固态下发生的有机反应，较溶剂中更为有效和更能达到好的选择性。因此，90年代初人们明确提出“无溶剂有机合成”，它既包括经典的固—固反应，又包括气—固反应和液—固反应。一、无溶剂有机反应4无溶剂反应主要采用如下方法：(1)室温下，用研钵粉碎、混合、研磨固体反应原料即可反应。(2)将固体原料搅拌混合均匀之后或加热或静置即可，加热时既可采用常规加热亦可用微波加热的方法(3)用球磨机或高速振动粉碎等强力机械方法以及超声波的方法。(4)主-客体方法，以反应底物为客体，以一定比例的另一种适当分子为主体形成包结化合物，然后再设法使底物发生反应，这时反应的定位选择性或光学选择性等都会因主体的作用而有所改变或改善，甚至变成只有一种选择。6利用上述方法反应之后，再根据原料及产物的溶解性能，选择适当的溶剂，将产物从混合物中提取出来或将未反应完原料除去，即可得较纯净产品。所用溶剂为无毒或毒性较低的水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等。显然，上述方法中，室温下的反应能耗最少，最为简单。其次是加热方法，能耗较高的是机械方法。7无溶剂有机反应可在固态、液态及熔融状态下进行，也可以超声波、微波协助反应，或通过机械能完成。三、无溶剂有机反应的优点和不足无溶剂固态有机合成中由于没有溶剂的参与，减少了溶剂的挥发和废液的排放，也就降低了污染；同时，熔点在150℃以下的有机固体原料只需室温搅拌、研磨，不需要加热操作，因此节能、方便；由于不用溶剂降低了生产成本。（一）无溶剂合成的优点1）低污染、低能耗、操作简单：8无溶剂合成为反应提供了与传统溶液反应不同的新的分子环境，有可能使反应的选择性、转化率得到提高。因为在固体状态下，固态分子受到晶格的束缚，分子的构象被冻结，反应分子有序排列，可实现定向反应，提高了反应的选择性。生物体内的酶催化有序反应兼有固液相反应的双重特征。因此，研究固态有机反应不仅对有机化学的发展有重要的理论和实际意义，也将为生命科学的研究提供理论依据。2)较高的选择性:9在固体中，反应物分子处于受限状态，分子构象相对固定，而且，可利用形成包结物、混晶、分子晶体等手段控制反应物的分子构型，尤其是通过与光学活性的主体化合物形成包结物控制反应物分子构型，实现了对映选择性的固态不对称合成。3）控制分子构型:无溶剂的固态或液态有机反应，由于没有溶剂分子的介入，反应体系的微环境不同于溶液，造成了反应部位的局部高浓度，提高了反应效率。同时没有溶剂，可使产物的分离提纯过程变得较容易进行。(4)提高反应效率:10特别是对以往使用有机溶剂较为普遍的固体物质参与的反应，会存在如下一些问题。（二）无溶剂有机合成的不足1）反应能否进行？并非所有有机反应都能在无溶剂条件下进行，因为固体反应物粉末混合时，异种分子间难以接近到一个小距离(如<1nm)，碰撞几率降低；需要进一步研究采用什么方法促进反应的进行。2）散热问题：有些无溶剂反应在固体状态下进行，反应系统无流动性，反应放出的热量难以散失，大规模的生产比较困难。3）分离问题：如果反应不是定量完成，仍有分离问题，又有可能使用有机溶剂。11四、无溶剂有机合成的反应方法及实例（一）用球磨法反应

在圆筒形金属制反应器中加入金属球和要进行反应的物质，使反应器旋转，进行研磨以实现反应。为除去环境污染物中的有害有机氯化物，如DDT（双对氯苯基三氯乙烷(ClC6H4)2CH(CCl3)）、PCB（多氯化联(二)苯）、氯苯、二恶英等把污染物与Mg、或Ca、CaO等混合用球磨法研磨6h可脱氯。

12又如烯胺类物质1与物质2，用球磨法反应3h，再加热到80°C、5min，150°C、5min，系统经一系列反应得产物3：13是比球磨法更强的机械作用方法，在密封的不锈钢制反应器中加入不锈钢球，反应器以3500rpm的转速旋转，使加入的物质发生反应。（二）用高速振动粉碎法反应如C60的(2+2)加成生成二聚体C120的反应，是将C60与KCN或KOAc、K2CO3及微量的Li或Na、K等碱金属一起进行高速振动粉碎条件下的反应，无机物是作触媒的，反应30min达到平衡，二聚体含量为30%。14以离子液体(BMIM)AlCl4为催化剂((BMIM：1-丁基-3-甲基咪唑阳离子)，进行醇或酚的四氢吡喃化反应，四氢吡喃化是多步有机合成中最常用的保护与去保护方法。（三）用离子液体催化反应当ROH为环已醇时，在25℃反应5min，转化率达100%。共研究了9种醇或酚的反应，其中8种转化率达100%，离子液体可用乙醚萃取并循环使用。15使用有光学活性的主体进行固相不对称还原反应。光学活性的7或8作为主体与酮9(客体)的包接化合物结晶粉末，与硼烷乙二胺(2BH3･NH2CH2CH2NH2)的配合物粉末混合，反应可得到光学活性的醇R-(+)-10，反应的收率及光学活性见表1。（四）应用主体-客体包接化合物的方法1、不对称还原反应1617对环状的酮分子11与主体8a以1:1的包接化合物粉末，用NaBH4还原，混合两种粉末，放置3d，使之反应，得到100ee%光学纯的(R,R)-(-)-12分子，收率54%～55%。反应物11分子左下角的O原子与主体8形成氢键故未还原。182、不对称合成中的Wittig反应以分子8b或8c为主体与酮形成的包接化合物结晶粉末，与Wittig试剂14的粉末反应，不对称构型选择性很高，见下列反应式：19以吡啶酮18为客体，化合物19为主体形成的1:1包接化合物，经光照吡啶酮18发生分子内环加成反应，得到光学纯度为100%的内酰胺20。（五）光化反应201、二苯乙二酮(21)与2倍量的KOH用研钵混合研磨，在80℃反应12min后，混合物用稀酸洗净，得酸22，产率90%。苯环上有吸电子基时反应加快，有供电子基时反应变慢。（六）用研钵研磨反应212、醛酮缩合反应当23中Ar为p-MeC6H4和24中Ar’为Ph时，与NaOH在室温下用研钵混合研磨5min，最初的液状物变为淡黄色固体，加水过滤得26(对甲基查耳酮)，收率97%。文献共研究了7个具体的反应，多数情况无溶剂比在50%乙醇水溶液中反应收率要高。22文献报道用蒙脱土K-10担载的Fe(NO3)3为氧化剂，使伯醇、仲醇氧化为醛和酮的反应。用超声波照射，反应时间15～

60s醛或酮的产率达87%～

96%。文献报道用Al2O3担载的醋酸钾KAc与1-溴辛烷反应，用超声波照射，反应时间2min，醋酸酯的产率达99%。（七）用超声波照射反应23蒙脱土K-10为试剂级纳米蒙脱土,系蒙皂石粘土（包括钙基、钠基、钠-钙基、镁基蒙粘土）经剥片分散、提纯改型、超细分级、特殊有机复合而成，平均晶片厚度小于25nm，蒙脱石含量大于95%。具有良好的分散性能，可以广泛应用高分子材料行业作为纳米聚合物高分子材料的添加剂，提高抗冲击、抗疲劳、尺寸稳定性及气体阻隔性能等，从而起到增强聚合物综合物理性能的作用，同时改善物料加工性能。

蒙脱土K-10，比表面积240m2/g

用途：固体路易斯酸(SolidLewisacid)催化剂，催化醚化/酯化反应。24文献报道用醇27之粉末，在干燥器中与HCl气体接触反应5h，得烯28，产率达99-100%。（八）在干燥器中反应25在室温下放置3h，产物31的产率为25%。显然室温下静置能耗最少，最为简易；其次是加热静置或加热搅拌；相比之下其它机械方法能耗较高，或仪器多、操作较复杂。如2-甲基环己酮(29)与甲基乙烯基甲酮(30)在无溶剂条件下发生Robinson缩环反应如下（九）加热静置或室温下静置反应26五、无溶剂有机合成反应的类型一些较为典型的反应类型(不再一一写出具体的反应实例)（一）热反应(1)氧化反应：如Baeyer-Villiger氧化反应(2)还原反应：如用NaBH4使酮还原为醇(3)Cannizzaro歧化反应：如将醛歧化为醇和酸(4)加成反应：如卤素和卤化氢加成，Michael加成(5)消去反应：如醇消去变为烯27(6)C-C偶合反应：[2+2][4+2][6+2]环加成反应，包括Diels-Alder加成；醛酮缩合反应；Dieckmann缩合反应；Grignard，Reformasky；Wittig反应；叶立德反应；Claisen反应；Robinson缩环反应；Pinacol偶合反应；酚之间的偶合反应；炔化合物的氧化偶合反应；C60的加成与偶合反应。(7)取代反应：氨解，水解，酯交换，醚化。(8)聚合反应。(9)重排与异构：Pinacol重排，如二苯乙二酮转位和邻二叔醇转位；