临床药代学应用

药物(yàowù)代谢动力学临床应用

天津医科大学

娄建石

共一百五十三页一、概述

dynamics

药物机体

kinetics概念(gàiniàn)：

药代动力学(pharmacokinetics，PK)是研究药物及代谢物在体内随时间变化过程的学科，简称药代学或药动学。共一百五十三页研究对象:

人体(réntǐ)、动物研究特点：

数学+药理学研究内容：

体内过程、速率过程共一百五十三页体内过程：

吸收(xīshōu)、分布、代谢、排泄(ADME系统)速率过程:

曲线、类型、参数、模型共一百五十三页学习目的:

新药研发

药物评价

合理(hélǐ)用药共一百五十三页二、应用(yìngyòng)范围BA测定和BE评价给药方案制定治疗药物监测特殊人体药代动力学群体(qúntǐ)药代动力学局部药代动力学中草药药代动力学生物制品药代动力学缓释剂药代动力学眼内药代动力学围产期药代动力学麻醉药药代动力学共一百五十三页生物利用(lìyòng)度测定和生物等效性评价共一百五十三页

生物利用(lìyòng)度(bioavailability,BA)概念：广义——指药物吸收进入体循环的程度(chéngdù)和速度，AUC、Cmax、Tmax、Cmax/Tmax、Cmax/AUC、吸收百分率等狭义——指药物被机体实际利用的程度，F

和F’共一百五十三页1.比较(bǐjiào)不同给药途径2.比较不同剂型3.比较不同厂家4.比较不同批次生物(shēngwù)利用度测定的意义：共一百五十三页绝对生物(shēngwù)利用度相对生物(shēngwù)利用度共一百五十三页生物(shēngwù)利用度的测定方法：1.药代动力学方法血浆药物浓度(nóngdù)（单次或多次）尿药排泄总量（单次或多次）代谢物尿排泄总量（单次或多次）2.药理效应法3.体外法共一百五十三页等效(děnɡxiào)性的概念1.化学等效(děnɡxiào)

(chemicalequivalent)

指主药成分化学等同。2.药剂等效

(pharmaceuticalequivalent)

指主药成分等同，剂型等同。3.治疗等效(therapeuticequivalent)

指临床疗效等同。4.生物等效(bioequivalent)

指生物利用度等同。共一百五十三页生物等效性评价(píngjià)的方法1.方差分析(analysisofvariance)2.双-单侧t检验(jiǎnyàn)

(two-one-sidedttest)3.非对称置信区间法(1-2αconfidenceinterval)4.非参数检验(nonparametricstest)5.后验概率法(Bayesian)6.对称性置信区间法

(Westlake)7.配对t检验

(t-pairedtest)8.改良t检验(HauckandAnderson)9.把握度法(power)共一百五十三页18例志愿者单次口服阿司匹林(āsīpǐlín)300mg后的药时曲线举例(jǔlì)共一百五十三页

咀嚼片水溶片Cmax28.58±6.7127.28±6.94Tmax

0.79±0.200.85±0.21AUC158.50±71.84147.82±72.26F’101.07±13.5518例志愿者单次口服(kǒufú)阿司匹林300mg后的主要药代参数共一百五十三页

F检验(jiǎnyàn)双-单t检验1-2α检验非参数检验Cmax

p>0.05p>0.0596.4～113.2Tmax

p>0.05p>0.05p>0.05AUCp>0.05p>0.0599.4～111.618例志愿者单次口服(kǒufú)阿司匹林300mg

后的主要药代参数生物等效性评价结论：两药生物利用度等效共一百五十三页给药方案(fāngàn)制定共一百五十三页1.体内药量或浓度的计算2.给药剂量计算3.给药间隔计算4.给药速度(sùdù)计算5.给药时间计算共一百五十三页

例1：以每小时150mg的速度(sùdù)静滴利多卡因，问稳态浓度是多少？滴注经历10小时血药浓度是多少？（已知t1/2=1.9h,Vd=100L）1.体内(tǐnèi)药量或浓度的计算共一百五十三页

例2：某药口服液在体内为一房室模型(móxíng)，已知Ka=1/h，Ke=0.1/h，Vd=30L，现每隔8h服药0.5g，求第七次服药后的血药浓度。共一百五十三页2.给药剂(yàojì)量计算

例1：病人(bìngrén)体重70kg,F=0.85,Vd=140L,t1/2=3.5h,τ=6h,CSS=0.4μg/ml,问D=?共一百五十三页

例2：已知某药Ka=1/h，Ke=0.1/h，Vd=10L，F=0.8，CSS=2.2ug/ml，临床(línchuánɡ)按每日3次，每次30mg给药，问首次剂量是多少？共一百五十三页3.给药间隔(jiàngé)计算

例1：给体重70kg的患者服用普鲁卡因酰胺胶囊500mg，若使CSS=4ug/ml，给药间隔(jiàngé)多少为宜？（F=0.85,t1/2=3.5h,Vd=2L/kg）共一百五十三页4.给药速度(sùdù)计算

例1：肝素对某患静脉血栓的病人的t1/2=0.83h,理想的CSS为0.3U/ml,Vd=4.5L,问应取最佳(zuìjiā)滴速为多少？共一百五十三页5.给药时间(shíjiān)计算

例1：普鲁卡因酰胺治疗所需的浓度为4~8μg/ml，已知Vd=2L/kg,t1/2=3.5h,对体重(tǐzhòng)50kg的病人以20mg/min速度滴注,问至少滴注多长时间？不宜超过多长时间？共一百五十三页治疗(zhìliáo)药物监测（TDM）共一百五十三页概念：通过测定血药浓度探讨其与疗效(liáoxiào)和毒性反应的关系，以药代学原理为指导，为临床制定和调整个体化给药方案提供依据。特点：临床药代学+分析技术目的：安全、有效、合理共一百五十三页1.安全范围窄、治疗指数(zhǐshù)低、毒性较大的药物2.非线性动力学特征的药物3.有相互影响的联合药物4.药效和血药浓度不平行的药物5.个体差异较大的药物6.长期用药7.疗效不佳时8.诊断和处理药物出现毒性反应时9.新生儿和婴幼儿、老年人10.严重胃肠道、心、肝、肾等疾病影响药物疗效的TDM的指征：共一百五十三页类别药名强心甙类:洋地黄毒甙、地高辛抗心律失常(xīnlǜshīchánɡ)药:全部抗癫痫药:全部抗抑郁药:三环类抗躁狂症药:碳酸锂抗风湿药:阿斯匹林、水杨酸、保泰松抗喘药:茶碱类抗凝血药：香豆素类抗肿瘤药:全部抗感染:氨基糖苷类、氯霉素、万古霉素抗结核药:异烟肼免疫抑制剂：环孢素TDM的药物(yàowù)类别共一百五十三页血液：血清、血浆(xuèjiāng)、全血尿液唾液胆汁脑脊液其它：乳汁、汗液、泪液、 羊水、腹水等TDM采集体液样品(yàngpǐn)种类：共一百五十三页TDM测定方法：

质谱法：MS-GC、MS-LC

色谱法：HPLC、GC

光谱法：UV、FSPM

免疫(miǎnyì)法：FIA、FPIA、

RIA、IRA、

ELISA共一百五十三页TDM常用(chánɡyònɡ)计算方法：1.单纯(dānchún)集合法（naivepooleddata,NPD）2.标准二步法（standardtwo-stage,STS）3.一点法（one-pointmethod）4.重复一点法(repeatedone-pointmethod)共一百五十三页1.单纯(dānchún)集合法（naivepooleddata,NPD）

将所有个体的原始数据合并取均数，共同对模型拟合曲线，得出样本(yàngběn)的药代参数。共一百五十三页2.标准(biāozhǔn)二步法（standardtwo-stage,STS）

先将个体血药浓度数据对模型拟合曲线，求出个体药代参数，再求出药代参数的均值和标准差作为(zuòwéi)样本的药代参数。共一百五十三页3.稳态一点(yīdiǎn)法（CSSone-pointmethod）

在一次服药后的消除相取样或多次服药后血药浓度达稳态时在峰、谷或1.44×t1/2÷τ时取样，假设(jiǎshè)剂量与血药浓度呈线性关系，则：共一百五十三页4.重复(chóngfù)一点法(repeatedone-pointmethod)

每次服药(fúyào)后在一点法取样时间点上重复取样，见下图t1t2C1C2C2-C1共一百五十三页取对数(duìshù)后整理得：求出Ke’后代(hòudài)入浓度公式，求出Css(min),即可得到调整剂量。共一百五十三页5.饱和状态时

当剂量与血药浓度不符合线性，即不呈比例(bǐlì)时应采用米氏模型的方程式：共一百五十三页应给予(jǐyǔ)两次不同剂量分别测得C（SS）1

和C（SS）2，才能求出Km

和Vm,再算出调整剂量D。共一百五十三页重要器官(qìguān)疾病状态下的药代动力学共一百五十三页肾脏功能不良(bùliáng)肝脏功能不良心力衰竭血浆蛋白减少消化道疾病共一百五十三页

肾脏(shènzàng)功能不良对吸收的影响：由于肾衰患者的恶心、呕吐、腹泻等胃肠道功能(gōngnéng)紊乱所导致。如弱酸性药和弱碱性药。电解质和胃肠运动紊乱可以影响口服药物的吸收。酸血症和微循环灌注不良可以影响肌注或皮下注射药物的吸收。如phenytoin和Benzodiazepines药物。共一百五十三页

肾脏功能(gōngnéng)不良对分布的影响：由于肾衰患者电解质紊乱和蛋白质丢失(diūsī)所导致。电解质紊乱可以影响药物的分布。如弱酸性药物水杨酸和苯巴比妥易分布到中枢，弱碱性药物难以进入细胞内。蛋白质丢失可以影响高血浆蛋白结合药物，使游离药物浓度增加。脂肪的丢失可以使脂溶性药物的分布容积减小，水溶性药物分布容积增大。如硫喷妥的麻醉剂量减少。共一百五十三页

肾脏(shènzàng)功能不良对排泄的影响：由于(yóuyú)肾衰患者的肾滤过、分泌和重吸收改变所导致。经滤过排泄的药物由于有效肾单位减少而t1/2延长。经分泌排泄的药物由于提内有机酸的堆积而阻碍了药物排泄。有机酸利尿剂需加大剂量才能到达作用部位。当肾衰患者处于多尿和少尿期时可影响药物的排泄。共一百五十三页分类 药物青霉素类 氨苄西林(xīlín)、羧苄西林(xīlín)、羧氨苄西林(xīlín)、替卡西林(xīlín)头孢菌素类 头孢氨苄、头孢地嗪、头孢唑肟、头孢唑啉、头孢他啶氨基糖苷类 链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、……氟喹诺酮类 环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、……其他抗菌药 四环素、万古霉素、多粘菌素B、多粘菌素E、TMP抗病毒药 金刚烷胺、阿昔洛韦抗寄生虫药 氯喹、乙胺嘧啶心血管类药 地高辛、可乐定、依那普利、异丙吡胺、普鲁卡因胺利尿药 呋塞米、布美他尼、氯噻酮、氢氯噻嗪胃酸抑制药 西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁其他类药 甲氨蝶呤、氟胞嘧啶、阿替洛尔、……主要由肾脏(shènzàng)排泄的药物共一百五十三页不同(bùtónɡ)程度肾功能障碍时头孢匹罗的血药浓度曲线CLcr=4.1ml/minCLcr=10.5ml/minCLcr=30.5ml/minCLcr=78.22ml/min共一百五十三页

血尿素氮 血清肌酐 肌酐清除率肾功能 mmol/L(mg/dl)

μmol/L(mg/dl)

ml/min正常 3.2~5.4(9~15) 88~113(1~1.5) 90~120轻度(qīnɡdù)不良 7.1~12.5(20~35) 133~177(1.52.5)41~80中度不良 12.8~21.4(36~60) 177~442(2.5~5)10~40重度不良 >21.4(60) >442(5)<10肾功能不良(bùliáng)的分级共一百五十三页

肌酐清除率(ml/min)人血清肌酐(mg/dl)血清肌酐(μmol/L)成人男性 成人女性(nǚxìng)

儿童(1~20岁) 成人和儿童(értóng)血浆肌酐清除率计算公式共一百五十三页肾功能不良(bùliáng)者给药方案调整有3种情况无需调整给药方案：患者的肾功能是正常人的70%或以上。原型药物(yàowù)的肾排泄分数<0.4。经肾排泄的代谢物无活性。共一百五十三页肾功能不良(bùliáng)者给药方案调整可采用3种方式(fāngshì)调整给药方案：剂量不变，延长给药间隔。给药间隔不变，减少剂量。同时延长给药间隔和减少剂量。共一百五十三页根据病人血浆(xuèjiāng)肌酐清除率调整D或τ共一百五十三页有人比较了肾衰患者(CLcr<30ml/min)采用几种不同的头孢地嗪给药方案。正常者每次1.0g，12h给药1次。肾衰者t1/2为正常(zhèngcháng)的3倍。结果见表。

举例(jǔlì)共一百五十三页

剂量 间隔 峰谷范围(fànwéi) 平均Css 达稳时间分组 (g) (h) (μg/ml) (μg/ml) (h)

正常者 1.0 12 131.27~4.10 63.85 26.3

肾衰者 1.0 12 220.01~60.02 139.47 78.8 1.0 36 140.15~6.80 68.41 78.8 0.33 12 127.28~5.10 62.19 78.8两组不同给药方案头孢地嗪体内药物(yàowù)浓度共一百五十三页

肝脏功能(gōngnéng)不良肝病的种类包括肝炎、肝硬化、胆汁淤积症、肝脏肿瘤(zhǒngliú)等。由于肝脏的代偿功能比较强，只要不明显影响药物代谢，无需调整给药方案，只有明显影响时才调整。共一百五十三页

肝脏(gānzàng)功能不良对吸收的影响：肝硬化患者的肝细胞功能下降和门脉循环改变所导致。有明显首过效应的药物(yàowù)其口服生物利用度明显增加。普萘洛尔、吗啡、哌替啶、甲基多巴、丙米嗪、阿司匹林、利多卡因、替米沙坦。共一百五十三页肝功能不良(bùliáng)时对替米沙坦血药浓度曲线的影响—■—肝功能不良(bùliáng)者—□—健康志愿者共一百五十三页

肝脏(gānzàng)功能不良对分布的影响：由于肝病患者蛋白质合成减少所致。蛋白质合成减少可以影响高血浆蛋白结合药物，使游离(yóulí)药物浓度增加。Vd增大，总血药浓度降低。如奎尼丁增加3倍，保泰松增加4倍。肝硬化伴腹水时部分药物分布到腹水中而延长药物t1/2。共一百五十三页

肝脏功能(gōngnéng)不良对代谢的影响：由于肝药酶活性改变所导致。某些肝药酶依赖性药物的代谢速率减慢。如培氟沙星的t1/2由正常人的11h，延长至46.3±42.5h。某些肝血流依赖性药物的提取比率减少，代谢速率减慢。如普萘洛尔、硝苯地平等。由胆汁排泄时也可延长。如头孢匹胺，正常(zhèngcháng)时胆汁排泄率为8.2%~40.6%，肝功能轻度不良时为26.7%，重度不良时为0.18%~2.5%。共一百五十三页肝脏对药物(yàowù)的消除肝血流依赖：即Clint>Qh，高提取率(>0.7)，随肝血流量的改变而改变，有首过消除现象。如硝酸甘油、普萘洛尔等。

肝药酶依赖：即Qh>Clint，低提取率(<0.3)，随肝药酶活性改变而改变，有代谢(dàixiè)饱和现象。如地西泮、苯巴比妥等。共一百五十三页肝脏对药物(yàowù)的消除肝清除率CLh=肝血流量Qh×肝提取(tíqǔ)率ER，即:肝清除率是一混合参数，真正的参数是肝内在清除率CLint。CLh与CLint的关系是：影响CLh的因素是Qh,Clint和有利药物分数

fub。共一百五十三页肝功能不良对药物(yàowù)代谢影响的环节肝脏的血流供应。肝脏的蛋白合成。肝药酶的活性。其他：有效肝细胞数、胆汁(dǎnzhī)分泌、药物吸收等共一百五十三页分类 药物 措施全麻药(máyào) 氯乙烷 换药镇静药 benzodiazepines 奥沙西泮抗精神失常药 氯丙嗪 慎用抗抑郁药 丙米嗪类 慎用抗惊厥药 苯妥英、苯巴比妥 慎用镇痛药 吗啡、哌替啶 慎用解热镇痛药 水杨酸、阿司匹林、扑热息痛、保泰松 慎用降血糖药 甲苯磺丁脲 慎用抗甲状腺药 丙基硫氧嘧啶 慎用抗生素 氯霉素、四环素类 换药抗结核药 利福平、异烟肼 换药强心药 地高辛 换药抗癌药 巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖孢苷 减量或 甲氨蝶呤、氟胞嘧啶 换药肝功能不良(bùliáng)时的用药共一百五十三页肝功能不良(bùliáng)时的给药方案调整到目前为止，还没有一种“金指标”能定量地衡量肝脏的药物代谢能力变化。目前能够应用的方法有两种：一是利用分子生物学技术，检验受试者白细胞快慢代谢类型的基因序列(xùliè)；二是使用探针药物间接衡量肝药酶的代谢能力。共一百五十三页

“cocktail”探针(tànzhēn)药物法肝微粒体孵化(fūhuà)法体外肝脏组织切片法基因重组P450酶系肝细胞培养法基因分型法探针药物法单一探针药物法体内CYP活性测定方法共一百五十三页基因(jīyīn)分型法探针(tànzhēn)药物法CYP活性测定方法只能定性，不能定量CYP在疾病状态下不适宜能定量CYP只能一对一共一百五十三页P-450 探针药 诱导药 抑制(yìzhì)药CYP1A2 咖啡因 奥美拉唑 非那西丁CYP2A6 烟碱 地塞米松 香豆素CYP2C9 甲磺丁脲 巴比妥类 异烟肼CYP2C19 奥美拉唑 苯妥英钠 S-美芬妥英CYP2D6 异喹胍 奎尼丁CYP2E1 氯唑沙宗 异烟肼 西咪替丁CYP3A 咪达唑仑 利福平 酮康唑常用(chánɡyònɡ)的肝药酶探针药、诱导剂和抑制剂共一百五十三页举例(jǔlì)：

五种探针(tànzhēn)药与内标混合标准溶液色谱图顺序依次为:咖啡因、氯唑沙宗、甲磺丁脲、美托洛尔、咪达唑仑、地西泮(内标)共一百五十三页咪达唑仑咖啡因氯唑沙宗甲磺丁脲美托洛尔共一百五十三页共一百五十三页

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**共一百五十三页群体(qúntǐ)药代动力学共一百五十三页

是研究具有代表性群体（如哮喘患者）的药物代谢动力学特征，以参数的群体值（平均值）和方差描述各种影响因素(yīnsù)。影响因素分为有规律和无规律两类。共一百五十三页

将有规律的影响因素（如生理(shēnglǐ)、病理及其他因素）对药代参数的影响称为固定效应（fixedeffects)；将无规律的影响因素（如个体差异）对药代参数的影响称为随机效应（randomeffects)。统称混合效应（mixedeffects）。需要在药代动力学模型基础上建立全量回归模型（fullregressionmodel）和统计模型（Statisticalmodel）。共一百五十三页

以清除率（CL）为例：

全量回归(huíguī)模型：统计模型：假设药代参数(cānshù)服从对数正态分布，即血药浓度测定值与模型预测值间的偏差符合共一百五十三页群体(qúntǐ)药代动力学参数的求算：

采用非线性混合效应模型法求算药代参数。使扩展最小二乘（extendedleastsquare,ELS）目标函数最小，得到药代参数。同时能判断各效应参数是否对药代参数形成(xíngchéng)显著影响。共一百五十三页胡敏等.中国医院(yīyuàn)用药评价与分析2001;1(2):95丙戊酸群体(qúntǐ)药代动力学分析共一百五十三页个体(gètǐ)药代动力学共一百五十三页

是研究(yánjiū)个体状态下的药物代谢动力学特征，能够得出个体的药代参数。目前比较有希望的、值得推广的方法是Bayesian方法。

此方法是目前临床上只需采集少量血样点，就能求得药代参数，制定给药方案的较理想的方法。共一百五十三页

该法的原理(yuánlǐ)是应用个体病人1～2点血药浓度的信息，结合NONMEM计算的群体药代参数信息，由此建立的函数方程式即为Bayesian条件概率模型，也称为Bayesian公式。只要使目标函数取得最小值时，即可求出此病人的药代参数。共一百五十三页其公式(gōngshì)是：式中i为血药浓度点数，j为参数个数。Pj为群体药动学参数值，Pj为要估算(ɡūsuàn)的个体药代参数值,Ci为血药浓度测定值,Ci为血药浓度估算值，ωj为群体药代参数的变异，σi为血药浓度测定的变异,PjPjωjσi由NONMEM法求得。共一百五十三页夏东亚等.中国药学(yàoxué)杂志2000;35(10):683头孢拉定共一百五十三页夏东亚等.中国药学(yàoxué)杂志2000;35(10):683共一百五十三页夏东亚(DōngYà)等.中国药学杂志2000;35(10):683共一百五十三页夏东亚等.中国药学(yàoxué)杂志2000;35(10):683共一百五十三页夏东亚(DōngYà)等.中国药学杂志2000;35(10):6838例患儿的血药浓度预测值与实测值呈正相关,相关系数r=0.91(n=53)，说明(shuōmíng)相关性很好。1～6h血药浓度的绝对误差为3.16±2.68mg/L。共一百五十三页局部(júbù)药代动力学共一百五十三页

主要研究药物在局部的代谢(dàixiè)动力学变化以及对全身的影响。应用范围介入(jièrù)治疗靶向治疗热灌疗法共一百五十三页1.家兔(jiātù)全身用药

家兔静脉注射(jìnɡmàizhùshè)顺铂（2mg/kg）后药-时曲线0.1110100050100150200250300350400时间（min）血铂浓度（μg/ml）共一百五十三页家兔静脉注射(jìnɡmàizhùshè)顺铂(2mg/kg)药代动力学参数(n=6)

参数 单位 数值

Vc (L/kg) 0.1892±0.0181

t1/2α (min) 223.16±43.07

t1/2β

(min) 11.60±3.75K21

(1/min) 0.0162±0.0058

K10 (1/min) 0.0132±0.0031

K12 (1/min) 0.0384±0.0149

AUC (μg/ml/min) 839.34±165.36

CLs (L/min) 0.0025±0.0004共一百五十三页2.家兔(jiātù)后肢局部用药及对全身的影响共一百五十三页共一百五十三页共一百五十三页共一百五十三页共一百五十三页家兔灌注后全身血与肌肉药物(yàowù)浓度比较共一百五十三页3.病人(bìngrén)全身用药共一百五十三页共一百五十三页4.病人下肢热灌疗法(liáofǎ)用药及对全身的影响共一百五十三页共一百五十三页共一百五十三页HAP术后全身(quánshēn)血药浓度变化曲线11001020304050607080时间(shíjiān)（h）血铂浓度（μg/ml）共一百五十三页灌注过程中，大部分药物进入到局部组织中，少部分药物通过侧枝循环进入体循环。肌肉组织中含有浓度相对较高的铂，且灌注结束后，血铂浓度下降较快，而肌肉组织中的铂浓度下降缓慢。灌注结束后肌肉组织中铂的消除(xiāochú)与血铂的消除(xiāochú)不平行，前者半衰期明显大于后者，说明顺铂与肌肉组织结合牢固，而不易进入体循环。共一百五十三页生物制品(shēnɡwùzhìpǐn)药代动力学共一百五十三页

主要研究生物制品在体内的药代动力学过程。生物制品包括蛋白（如细胞因子类、酶类、多肽、抗体、免疫复合物、疫苗、菌苗等）与核酸（基因(jīyīn)片段、病毒载体、反义核苷酸等）。共一百五十三页建立生物制品测定技术：放射自显影技术同位素示踪法序列(xùliè)测定技术二维电泳技术生物质谱技术PCR技术凝胶层析技术ELISA技术共一百五十三页生物制品的特点：与体内现存物质同源性具有(jùyǒu)靶向性分布在体内存留时间较长共一百五十三页缓释剂药代动力学共一百五十三页主要研究(yánjiū)缓释剂药代动力学特征。改变药物的吸收速率而不改变体内的处置。缓释剂种类：控释剂（零级速率释放）单速率缓释剂（一级速率释放）混合速率缓释剂（混合一级速率释放）共一百五十三页缓释剂的优点每天用药(yònɡyào)次数少，最多为2次血药浓度波动幅度小，疗效稳定用药安全，不良反应小透皮给药可避免首过消除共一百五十三页缓释剂的给药途径：口服(kǒufú)给药注射给药透皮给药共一百五十三页浓度(nóngdù)时间(shíjiān)最高有效浓度最低有效浓度缓释剂的血药浓度曲线理想的治疗窗常释剂治疗窗缓释剂治疗窗共一百五十三页控释剂的药时曲线(qūxiàn)释放(shìfàng)速率（mg/h）时间最高有效浓度最低有效浓度共一百五十三页单速率(sùlǜ)缓释剂的药时曲线对数(duìshù)浓度(ug/ml)时间最高有效浓度最低有效浓度共一百五十三页混合(hùnhé)速率缓释剂的药时曲线对数(duìshù)浓度(ug/ml)时间最高有效浓度最低有效浓度共一百五十三页缓释剂的药代动力学参数(cānshù)特征药代参数(cānshù)缓释剂常释剂达峰时间慢快达峰浓度低高波动度小大稳态峰浓度低高稳态谷浓度高低峰谷比值小大共一百五十三页给药部位(bùwèi)中央(zhōngyāng)室药物释放KaKcK0K1缓释剂的药代动力学模型特征共一百五十三页

药代参数(cānshù)缓释片常释片等效性Tmax(h)3.4±2.61.5±0.8NoCSSmax(μg/ml)72.4±10.797.2±9.5NoCSSmin(μg/ml)41.8±9.036.7±7.3NoCSSmax/CSSmin1.8±0.42.7±0.4NoCavg(μg/ml)53.6±6.658.2±7.7YesDF(%)57.9±21.3105.4±18.6NoAUC0-t(μg/ml/h)720±116717±92YesAUC0-inf(μg/ml/h)1286±1591397±185Yest1/2(h)13.6±2.312.9±1.8Yes

表萘普生缓释片和常释片药代参数(cānshù)比较共一百五十三页芬太尼75μg/h芬太尼50μg/h芬太尼25μg/h芬太尼贴片透皮吸收(xīshōu)血药浓度曲线共一百五十三页眼内药代动力学共一百五十三页

主要研究眼睛局部(júbù)用药（如滴眼剂）后药物在眼内的随时间变化的过程。药物在眼内的动力学过程仅是转运过程而无转化过程。共一百五十三页药物(yàowù)在眼内的转运路线眼泪结膜巩膜角膜房水虹膜睫状体全身(quánshēn)循环药物滴入共一百五十三页1.结膜(jiémó)囊内药代动力学C为被泪液稀释的药液；C0为滴眼剂浓度(nóngdù)；Vi为滴眼剂容量；VL为原有泪液容量Ci为药时浓度；α为药物；转运速率Ve为泪液分泌量共一百五十三页眼泪角膜药物(yàowù)KtcKc0Kt0Kct2.角膜(jiǎomó)内药代动力学共一百五十三页微分(wēifēn)得：积分(jīfēn)得：角膜达峰时间：共一百五十三页BA[Cc]0Befunolol药物(yàowù)在兔角膜和房水中的药-时曲线角膜(jiǎomó)房水[Cc]0共一百五十三页3.房水内药代动力学眼泪角膜房水药物(yàowù)KtcKcaKacKt0KctKa0共一百五十三页微分(wēifēn)得：积分(jīfēn)得：共一百五十三页药物Kca

Ka0

Va

A

B(/h)(/h)(ml)(/h)(/h)毛果芸香(yúnxiāng)碱2.93-1.1-1.46.3-8.1醋酸强的松龙0.6-0.71.4-1.60.21-0.30.62-2.3地塞米松0.45-0.72.2-2.60.18-0.230.4-0.62.5-3氟甲龙0.4-0.83-3.50.190.4-0.73.5-3.8噻吗心安0.663.50.270.63.8苯呋洛尔0.542.30.320.52.4氨甲苯心安0.72.80.280.643药物(yàowù)在兔眼内的药代参数共一百五十三页4.药效(yàoxiào)-药代动力学

以药物反应的时间变化(biànhuà)测定药物代谢动力学变化(biànhuà)，常用的药效测定指标有：角膜敏感度——表面麻醉剂瞳孔反应性——瞳孔调节剂睫状肌麻痹——屈光调节剂眼压反应性——房水抑制剂共一百五十三页角膜敏感度——表面麻醉剂测定(cèdìng)利多卡因药效-药代参数：TD为药效持续时间；Cmin为最小有效浓度；C0为滴眼液浓度；Kc为角膜(jiǎomó)药物消除速率共一百五十三页0.1%～2%（6个浓度(nóngdù)点）的利多卡因浓度-持续时间曲线共一百五十三页利多卡因药效(yàoxiào)-药代参数：Ke=0.081±0.011(/h)Cmin=0.1±0.04(%)当TD=45min时利多卡因需4%共一百五十三页围产期药代动力学共一百五十三页

主要研究妊娠期药物在母亲和胎儿体内的动力学过程。药物的动力学过程涉及到母体(mǔtǐ)、胎儿、羊水三方面。共一百五十三页母体胎儿羊水药物(yàowù)KmfKfaKafKm0KfmKf0共一百五十三页母体中的药物浓度(nóngdù)变化：微分(wēifēn)得：积分得：共一百五十三页胎儿体中的药物(yàowù)浓度变化：微分(wēifēn)得：积分得：共一百五十三页胎儿(tāiér)母体(mǔtǐ)羊水妊娠恒河猴静注烟碱(1mg/kg)后的母体、胎儿、羊水中的药时曲线共一百五十三页药代动力学参数：母体：Kmf