【焦虑症治疗药物的探究进展综述（论文）8800字】

焦虑症治疗药物的研究进展综述目录TOC\o"1-3"\h\u1853引言 引言焦虑症主要有恐慌症、恐旷症、社交焦虑症、广泛性焦虑障碍等，其症状主要表现为与周围环境不相称的恐惧症、焦虑、躯体、认知、行为障碍。就当下来看，全球焦虑症的发病率是百分之七至百分之二十八之间，而中国则是7.6%。同时，由于人们的生活压力越来越大，人们的身体、心理和社会机能都受到了极大的影响，给整个社会带来了更大的负担。目前，焦虑的治疗方法有化学疗法、中药疗法、心理疗法等，化学疗法是主要的治疗手段，中药疗法、心理疗法等是辅助手段。但是，由于其副作用多，甚至有依赖性和戒断性，所以在临床上没有一种有效的治疗手段。为了为临床治疗焦虑症的药物开发和临床治疗提供参考，本研究是基于临床试验药物的MetaCore数据库、PharmaGo的全球临床试验库、中国临床试验登记及药物临床试验信息公开平台的化学、中药、非药物等方面的相关文献，同时查阅了相关药物的文献，并对已上市和临床试验的药物进行了系统的梳理，希望能对焦虑症的治疗方法有一定的借鉴作用。一、现代医学对焦虑症的认识（一）焦虑症的概念焦虑症的临床表现为惊恐型和广泛型焦虑症。中华医学会精神科分会.CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准[M].山东科学技术出版社,2001.中华医学会精神科分会.CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准[M].山东科学技术出版社,2001.（二）流行病学研究就当下来看，广泛性焦虑症发病率增高，发病人群广泛，特别是城市儿童、大学生、女性、低收入家庭和低学历人群。2004年至2008年全国10个地区的一次调查表明，在被调查的区域十二月内，普遍性焦虑症的患病率在1.32%左右，其中农村人群、低收入人群、女性人群中的比例最高，几乎有1/3的病人从未寻求过心理和医疗方面的支持。2012年在15所三甲综合医院进行的一项调查中，发现有8.6%的焦虑症，其中以神经科占11.7%，消化科9.4%，心血管科7.8%，妇产科5.4%，女性比男性高。河北省2004—2005年焦虑症流行病学调查结果表明，农村人群中焦虑症发生率较城市人群高，占比高达55.18%；广西对6个省市10个乡镇进行了心理流行病学调查，结果表明，广西城镇人群中存在焦虑症，其中男性比女性高，农村略高，壮族比汉族高，其中，侗族、瑶族、仫佬族、毛南族等民族中，侗族、瑶族、仫佬族、毛南族的时点和终生患病率都要高于全国、城镇、乡村。心理疾病是广西的一项重要的公共健康问题。然而，广西乡镇基层医疗工作者心理健康知识认知情况的调查表明，基层医疗工作者在心理健康方面的教育还有待加强。焦虑给患者的家人和社会带来巨大的财务负担。总之，焦虑症的发病率呈现出不同的性别，教育程度，年龄，在少数群体中也存在差异，其发病受多种因素的影响。（三）病因及发病机制就实际情况来看，现代医学对其病因的认识还不够全面，其研究集中于生物方面，包括遗传、生化、心理和性格等方面郭桂荧,徐姗姗.百乐眠胶囊联合艾司西酞普兰片治疗失眠伴抑郁焦虑的疗效分析[J].中国冶金工业医学杂志,2022,39(01):74-75.郭桂荧,徐姗姗.百乐眠胶囊联合艾司西酞普兰片治疗失眠伴抑郁焦虑的疗效分析[J].中国冶金工业医学杂志,2022,39(01):74-75.1.遗传因素焦虑症是一种具有基因遗传的疾病。国内一份关于双胞胎的调查显示，儿童、青少年的心理健康状况，尤其是分离焦虑症状、广泛性焦虑症状，受到基因与环境的双重影响。马震祥等对八十名患有广泛性焦虑症的病人进行了调查，认为GAD是一种遗传效应，其影响比环境因素更大，其遗传途径是常染色体隐性或多基因型。胡随瑜等研究人员表示，5-HTTLRP基因多态性与GAD患者存在一定的相关性，SS基因型是GAD发病的高危群体。许多研究显示，遗传因素是导致焦虑的原因。2.生化因素就当下来看，已有神经传递素假设和神经内分泌失调假设。焦虑症病人的大脑中GABA、5-羟色胺、去甲肾上腺素（NE）和神经内分泌调节的异常均有一定的关系。二、焦虑症的化学药物治疗现状由于焦虑症的病因还不清楚，没有合理的靶向药物，因此，目前已经上市的和正在进行中的治疗焦虑的化学药物，这些都是以神经传导为基础的。它的主要靶点是：γ-氨基丁酸受体、5-羟色胺受体，H1受体、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、NA、电压门控钙通道王文秀,陈洁,荣立洋,杨忠奇,冼绍祥.温胆片治疗广泛性焦虑症（痰热内扰证）的临床疗效观察[J].广州中医药大学学报,2019,36(11):1679-1683.王文秀,陈洁,荣立洋,杨忠奇,冼绍祥.温胆片治疗广泛性焦虑症（痰热内扰证）的临床疗效观察[J].广州中医药大学学报,2019,36(11):1679-1683.（一）已上市的化学药物焦虑症是由遗传、心理、环境等多种因素造成的，包括免疫、神经传导、神经内分泌等。神经传导异常是由Da,5-HT,NA,GABA,NPY，肾上腺素，组织胺，神经传递素，神经突触后受体的异常，都会引起焦虑。1.GABA受体激动剂γ-氨基丁酸Ａ型包括三个部分，分别是氯离子通道、苯二氮识别区和GABA识别区，这是一种重要的抑制受体。当GABA和GABAA受体结合时，使氯通道开启，在大部分时间内，GABAA受体的活化可引起神经细胞超极化和兴奋降低。目前已上市的针对焦虑症的药物有两种。第一种是苯二氮。总共二十五种药物，包括16种西泮类、6种唑仑类、氯氟乙酯、利眠宁。这类药物能与GABAA受体上的苯二氮结合，提高GABA对GABAA受体的抑制作用，从而使氯离子通道打开、传导，使细胞膜过度极化，具有镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥、骨骼肌肉松弛等作用。苯二氮类物质可能引起其他的不良反应，例如：疲劳、眩晕、反应迟钝、开车技巧和认知能力下降。长期服用苯二氮类药物会导致上瘾。第二种是非苯二氮。针对焦虑症的GABAA受体有两种药物，分别是巴比妥类和甲丙氨酯。第一种用于抗焦虑的药物是丙氨酸酯，它具有安神、镇定、抗癫痫的作用，是在苯二氮平治疗前最常用的一种。巴比妥类药物有：苯巴比妥、仲丁比妥、异戊巴比妥等。2.作用于5-HT受体就当下来看，已知5-HT至少有14种受体，也就是5-HT1（A，B，D，E，F）、5-HT2（A，B，C）、5-HT（3，4，6，7）和5-HT5（A，B），5-HT3为配体门控离子通道，其他为G蛋白结合型受体。5-HT与5-HT1A受体结合后，Ca2+内流量下降，细胞膜超极化，能显著地抑制5-HT细胞的释放，使5-HT神经元的兴奋性下降，发挥出生理机能、运动生理、情绪、性行为、睡眠等生理机能。一是选择性5-HT再吸收抑制剂（SSRIs)；根据有效性、安全性和不会被滥用的随机对照试验证明，大部分焦虑症患者（特殊恐惧）的首选药物是抗抑郁药，而SSRIs和5HT去甲肾上腺素再吸收抑制剂（SNRIs）的作用则不同。SSRIs是目前临床上使用最广泛的药物，主要有：帕罗西汀、氟伏沙明、艾司西酞普兰、氟西汀等。其主要机制是通过对突触前神经元5-HT的吸收，从而提高5-HT的含量。SSRIs会导致一些副作用，如出血，睡眠障碍，恶心，头痛，疲劳，腹泻，性功能障碍，以及身体体质下降。二是5-HT和SNRIs。5-HT和SNRIs是一种常用的治疗方法，它可以抑制5-HT和NA的再吸收，从而提高5-HT和NA的作用，这些药物有多虑平，阿米替林，氯米帕明，度洛西汀，文拉法新等。三环抗抑郁药，氯米帕明，阿米替林，被用来治疗对SSRIs和SNRIs无反应的焦虑，但是一般会引起口干、便秘、尿潴留、记忆力减退、身体重量增大、性功能不全、直立性低血压等。SNRIs具有与SSRIs相似的副作用，但是它也有诸如出汗，心跳过速，尿潴留等。度洛西汀会导致肝脏的损害，所以不能应用于肝脏疾病。如果突然停用SNRIs，会有停药的现象，文拉法辛的t1/2非常短暂，因此停药后的症状会更加明显。三是5-羟色胺-1A受体激动剂。阿扎哌隆类药物坦度螺酮和丁螺环酮是治疗焦虑的常用药物。丁螺环酮能部分激活5-HT1A受体，降低5-HT的神经传导，从而起到抗焦虑的效果，但是它也能抑制D2、D3、D4受体的抑制作用。在广泛的焦虑症病人中，丁螺环酮比安定、舍曲林具有更好的治疗效果。中国和日本的监管部门于2003、1996年批准用于治疗广泛的焦虑症，是一种选择性5-HT1A局部激动剂。在12个星期的开放式多中心试验中，169名符合焦虑症状的青少年服用了一种弹性的坦度螺酮，并且在12个星期内，百分之八十左右的病人得到了明显的好转，坦度螺酮是一种安全有效的青少年药物，副作用小。23名普遍性焦虑症门诊病人，给予30mg/天和60mg/天的坦度螺酮，结果显示，相对高剂量（60mg）的坦度螺酮在抗焦虑方面效果良好，无严重副作用。维拉唑酮是一种选择性SSRIs和5-HT1A受体的局部激动剂，目前只有美国批准治疗重度忧郁症。四是5-HT阻断药。日本开发的抗焦虑5-羟色胺受体拮抗剂-替米哌隆，是一种能与DA受体和5-HT受体结合的丁苯酮类化合物。喹硫平是一种非典型的抗精神病药物，它与多巴胺、5-羟色胺受体拮抗，已在某些临床实验中证实对广泛的焦虑症有疗效。KREYS等检索了喹硫平用于18-65岁人群中单独使用或辅助治疗的临床研究，结果表明喹硫平对单一药物治疗具有良好的耐受性。最后，是5-HT受体阻断剂和去甲肾上腺素。米氮平可阻断5-HT受体3、2A、2C，其副作用包括口干、乏力、头晕、体重增加等。SLEE等对中国10个有关的研究进行了Meta分析，结果表明该药对于广泛的焦虑症是有效的。笔者认为，患者在选择抗焦虑药时候，可以考虑联合用药，这种联合需要兼顾焦虑障碍的个体化评估、阶段性治疗的应答效应（临床缓解率的观察）指导每个阶段药物的调整，个体化评估关注患者焦虑等情绪状态和共病状况，包括是否合并抑郁或睡眠障碍、有无躯体化症状、认知障碍症状等等，来选择用药。一线药物可以选择SSRIs和SNRIs。在疾病初治阶段，考虑加用起效较为快速的比如5HT1A受体激动剂、GABA激动剂。治疗显效并稳定后，维持SSRI或SNRI(根据是否躯体化症状等评估指标决定)。还有需要留意的是，根据老年人和年轻人群，一些老年人本身患有很多基础性疾病，比如常见的高血压、糖尿病，这些在抗焦虑药物的使用时需要兼顾考虑药物相互作用择优选择，比如有高血压的患者不宜选用SNRI的药物。3.H1受体阻滞剂组胺是一种主要的单胺类神经传递素，它与G蛋白结合受体H1、H2、H3、H4结合，参与温度、记忆、疼痛等调节作用。H1受体主要在中枢神经和外周神经末梢，其活化能使Gq/11及磷脂酶C活化，从而使Ca2+浓度升高，使靶细胞兴奋。羟嗪（Hydroxyzine）作为首代抗组胺药，目前已被广泛应用于临床，它可以抑制H1受体，起到镇静的作用，同时也可以抑制5-HT2A和5-HT2C的拮抗作用。4.Da受体拮抗剂Da是一种由5个G蛋白结合的受体亚型组成的单胺神经传递素，Da受体有两类：D1和D2。D1受体激活后，其对腺苷酸环化酶的活力有明显的增强作用。提高环腺苷酸单磷酸（cAMP）含量；D2受体能抑制腺苷酸环化酶，使细胞中的cAMP含量下降。三氟拉嗪是一类抗精神病药，同时具有钙调蛋白拮抗剂的作用。三氟拉嗪的抗精神病活性与其抗胆碱能、抗肾上腺素能、抗多巴胺能等因素相关。5.肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体是G蛋白的结合受体，调节NA和A的生理反应，肾上腺素能神经调节情绪、认知功能的调节。肾上腺素受体主要包括α-AR和β-AR，β-AR可分为β1-AR、β2-AR和β3-AR三种类型。通过活化腺苷酸环化酶，提高细胞中cAMP含量，活化蛋白激酶A，通过促进细胞膜中钙离子通道的磷酸化，促进了钙离子的内部流动。α-2-AR能抑制腺苷酸环化酶的活力，抑制cAMP的合成，并能抑制D-肾上腺素神经元的极化，打开钾通道，阻断Ca2+进入神经末梢，抑制神经元放电、NA释放，起到催眠、镇定的效果。卡匹帕明是一种不典型的精神分裂症和焦虑症药物，其不但能镇定、抗焦虑，而且还能与α1-AR、α2-AR、DA及5-HT受体结合。6.电压门控钙通道（VGCC）α2-δ亚基阻滞剂VGCC参与了细胞膜的去极化和Ca2+对动作电势的响应。VGCC的钙离子通道主要由α1，β，α2-delta和γ亚基组成。α2-δ亚基由1个细胞外α2亚基、1个跨膜δ亚基组成，参与癫痫、小脑性共济失调、心功能障碍、神经性疼痛、精神障碍、听觉障碍等疾病的病理生理过程。普瑞巴林具有GABA的结构，但不能与GABA受体结合，它是一种钙调节物质，它能降低神经传递素，如Da、5-HT、NA等，并能降低神经传递素的活性，从而降低神经性疼痛、癫痫、广泛性焦虑等各种病症。与SSRIs和SNRIs相比，普瑞巴林具有更好的镇静效果，服用这种药物可以较SSRIs或SNRIs更快的缓解焦虑症。普瑞巴林不会参与肝脏的新陈代谢，所以它不会与P450酶抑制剂或诱导物发生反应。陈兆斌,张博,刘秀敏,黄树明.焦虑症发病机制的研究进展[J].天津中医药,2018,35(04):316-320.7.单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺是一种可恢复的单胺氧化酶的抑制剂，目前仅被批准用于社交焦虑的治疗中。并非所有的研究都表明吗氯贝胺的疗效优于安慰剂，因此不建议使用它作为一线疗法。吗氯贝胺对社会焦虑症、惊恐障碍有一定的治疗作用，STEIN等在390名社会焦虑症病人中，进行慰剂对照，双盲试验。一项关于吗氯贝胺和氟西汀的耐受性和疗效的国际多中心的双盲试验，包括急性不良事件、耐受性和疗效的短期试验，发现吗氯贝胺和氟西汀没有显著差异；第二个项目是期限一年的关于恐惧的承受能力，结果显示吗氯贝胺引起的失眠（11.2%)，头晕（4.5%)，口干性（3.7%)，而吗氯贝胺引起的头疼和恶心的发生率要比安慰剂低，这说明吗氯贝胺对恐惧症的治疗具有良好的耐受性和疗效。苯乙肼是一种不可逆的单胺氧化酶抑制剂，曾经作为一种常见的用于惊恐和社会焦虑症的药物，但由于其副作用很大，而且与食品配料或其它药品有很大的交互作用，所以现在它的用量已有所下降。（二）处于临床试验阶段的化学药就当下来看，用于焦虑I期临床试验的药物是咪达唑仑（CTR20192350)，旨在评价其安全性和耐受性，并对其药效学与药动学关系进行分析，以及对局部药液的停留/泄漏；盐酸度洛西汀肠溶胶囊目标为5-HT受体（CTR20180202)，其目的在于用药动学参数作为终点评估指标，对青岛百洋药业的盐酸度洛西汀肠溶胶囊与LillyUSA、LLCIndianapolis的欣百达产品进行了生物等效。正在进行II期临床试验的药物有NCT03279471(NCT03279471)，其目标是针对8-12岁的孤独症患儿，并对其临床表现出明显的焦虑症状进行对比；以5-HT受体为靶点的丁螺环酮，研究丁螺环酮对6-17岁孤独症儿童（6-17岁）患者焦虑的安全性和有效性的评价；应用NCT03566069，目标为催产素受体，评价急性焦虑症和忧郁症病人的鼻腔注射。III期临床试验中的艾司西酞普兰（NCT03924323）是针对5-HT受体（NCT03924323)，目的：研究艾司西酞普兰治疗儿童广泛焦虑症的安全性及有效性；NCT02386319对正在进行乳腺整容的病人进行褪黑激素的靶向治疗（NCT02386319)，以了解褪黑激素对病人的抗焦虑、镇痛和睡眠的影响；以GABAA受体为靶点，应用于儿童诊断、治疗、内镜检查之前和麻醉诱导之前的镇静与焦虑（CTR20201526)，对口服咪达唑仑用于儿童医学体检前的镇静效果进行了评价，并对咪达唑仑口服制剂在儿童医疗检测中的安全性进行了研究，并对咪达唑仑口服溶液的药物动力学特性进行了评价；采用氙气吸入疗法治疗恐慌症（NCT04432155）。IV期临床试验中使用了舍曲林（NCT04221997)，以5-HT受体为靶点，用于治疗广泛性、分裂性和/或社交焦虑症的青少年；以GABAA受体作为手术前焦虑的靶点（NCT04184141)，评价手术前使用阿普唑仑和羟嗪类药物对手术前焦虑和病人满意度的影响；针对普萘洛尔（NCT02790736)，针对βA受体降低公共演说恐惧症（NCT02790736)，普萘洛尔与安慰剂用于缓和公众演讲的效果。三、焦虑症的中药药物治疗现状（一）已上市中成药1.九味镇心颗粒九味镇心冲剂是一种常用的中成药，它具有补心补脾、益气安神的作用。黄科等人比较了九味镇心冲剂治疗广泛性焦虑症的效果和安全性，通过Meta分析，结果表明九味镇心冲剂对广泛性焦虑症有良好的治疗作用，而且副作用小。郑利锋,祝玲俐,杨志,王梦欣,江培杰,毛芝芳.九味镇心颗粒辅助盐酸舍曲林治疗广泛性焦虑症临床研究[J].新中医,2021,53(19):74-77.2.参芪五味子片参芪五味子片有补脾益气、宁心安神的作用，姚旭东等人认为，帕罗西汀、参芪五味子颗粒较帕罗西汀有较好的疗效。3.稳心颗粒安心颗粒具有镇静、活血、养心安神等功效，是一种用于治疗心律失常的中成药，经临床研究证明，它具有镇静、活血、养心安神的功效，具有抗焦虑的功效，对心血管病伴焦虑的病人有很好的疗效，而且比化疗更安全、更可靠。4.养血清脑颗粒李东芳等人通过对四物汤的改进，发现其对脑缺血后的焦虑、抑郁有一定的治疗作用，而且副作用小，安全性高。5.柏子养心丸柏子养心丸具有镇静安神的功效，向琴在临床上发现了白柏养心丸和草酸艾司西酞普兰片的组合疗法，对广泛性焦虑症的效果要好于单独使用。6.百乐眠胶囊百乐眠胶囊具有安神、滋阴清热的作用，具有治疗焦虑、失眠的作用，张东子等人的研究表明，百乐眠胶囊与艾司西酞普兰片的组合治疗失眠、焦虑、抑郁疗效显著孟书德.范军铭教授以针药为主分层治疗焦虑症的经验整理研究[D].河南中医药大学,2019.孟书德.范军铭教授以针药为主分层治疗焦虑症的经验整理研究[D].河南中医药大学,2019.7.七叶神安分散片七叶神安分散片具有安神、活血止痛、止血的功效，周建民将其与多虑平联合应用于焦虑症的疗效及安全性进行了对比，结果表明，七叶神安分散片的整体效果与多虑平相符合，且副作用小，可应用于焦虑症的治疗。（二）处于临床试验阶段的中药在临床上应用中医疗法治疗焦虑症的研究很少。目前正在进行的研究/预研究包括：“黄金双参味颗粒”用于冠脉支架术后焦虑、抑郁患者的临床研究（ChiCTR2000037233）。目前正在进行I期临床实验的中药有：王翘楚的“解郁熄风方”（ChiCTR2000037366)，用于对焦虑性失眠患者的治疗效果及安全性进行了随机、双盲、安慰剂对照研究万飞.基于关联规则的广泛性焦虑症中医用药规律研究[D].山东中医药大学,2017.万飞.基于关联规则的广泛性焦虑症中医用药规律研究[D].山东中医药大学,2017.在II期临床实验中，使用了大麻二酚（NCT02548559,NCT04286594）来评价其在成人焦虑症中的作用；使用chi-902（大麻二酚油）（NCT04086342）用于社交焦虑症的疗效、耐受性和安全性评估（NCT04086342)；大麻萃取物用于癌症病人的疼痛、焦虑和睡眠紊乱的相关症状（NCT03948074)，本研究旨在比较与安慰剂组比较使用大麻提取物治疗癌症相关症状；目的：观察温胆片（CTR20190422）治疗广泛性焦虑症（痰热内扰）的疗效及安全性。采用随机双盲多中心临床研究，采用安慰剂与阳性药物作为对照，初步评估了温胆片治疗轻、中度广泛性焦虑症（痰热内扰证）的疗效及安全性。正在进行III期临床研究的是用于治疗广泛性焦虑症的大麻二酚（NCT03549819)，其目的是评价每天使用大麻二酚（CBD）油胶囊对焦虑症的治疗效果；本研究旨在探讨中草药宁心疏肝冲剂对高血压伴焦虑、抑郁症状的临床疗效，并对其临床疗效进行客观评估，为临床提供一种安全、有效、依从性良好的中医药治疗方案。有研究报告称，无FDA许可的大麻二酚可以被用来治疗焦虑，但是它的有效性、纯度和安全性还不明确。温胆片具有理气化痰、清胆和胃的作用，其抗焦虑作用可能与减少海马组织中单胺类神经传递素的分泌有关。王文秀等对温胆片对广泛性焦虑症（痰热内扰）的临床效果进行了观察，结果显示，温胆片对焦虑、心烦、口干口苦、失眠具有明显的改善作用。谷丛欣等人的研究表明，温胆片与黛力新联合应用对广泛性焦虑症有显著的改善作用。温胆片的临床试验样本数量比较少，因此需要进一步扩大样本数，以降低统计误差，并将其纳入后续研究中，以评估其远期效果。四、研究结论目前，对焦虑症的处理仍以药物为主，而针对GABA、5-HT、H1等受体的药物则有较好的效果。在实际情况中，抗抑郁药SSRIs和SNRIs已成为大部分焦虑患者的首选一线用药，三环类抗抑郁药由于其副作用显著、安全性差而受到人们的青睐。而苯二氮类药物由于其安全性及戒断反应等问题，被专家推荐为二、三线的用药。因为现在用于焦虑的药物有很多