HIV与MS：两者能否“分娩”MS新疗法

HIV与MS：两者能否“分娩”MS新疗法？在正在进行的两项临床试验中，研究者首次检测了一种有趣但未被广泛接受的多发性硬化治疗理论，其触发点在于医学研究在很大程度上所忽视的人类基因组部分。目前，英国和欧洲的一些研究人员认为，MS由“人类内源性逆转录病毒”或HERV所引起：亿万年前感染人类的逆转录病毒的残余结构，整合入生殖细胞，如现在人类基因组的一部分。这一理论促使英国的一组研究人员针对25例MS患者进行了一项HIV药物拉替拉韦（Isentress）试验，以观察该药物是否可影响MRI可见的颅内病变。研究者预计在今年八月份得到结论，结果可能在年底前报道。另外，由瑞士研究人员HervePerron博士创建的一家名为GeNeuroInnovation的公司开发了一种名为GNbAC1的单克隆抗体，以HERV元素为特异性靶点，II期试验的安全性结果将在2014年美国神经病学年会（AAN2014）上发表。背景当人类基因组第一条完整序列出现时，人们所最惊讶的地方之一是有多少基因组在编码逆转录病毒，如整合酶与解旋酶。根据一项估计，整个基因组的8%是由这种序列组成。最初，这些序列被认为不具有功能。但随后的研究证实，在某些情况下它们可被激活以表达蛋白质。这些成分是否具有致病性，尚有待最终证明。英国拉替拉韦试验研究人员、澳大利亚悉尼Albion街中心的JulianGold博士在去年秋天举行的一项MS会议上向参会者们介绍，目前的试验方法尚不能提供这种证明，至少在MS中不能。但也有间接证据——一些实验室已经从MS病灶样本中分离出HERV蛋白和E-B病毒（EBV），后者被怀疑是导致MS的环境因素，在实验研究中被发现可激活HERV表达。伦敦医学与口腔学院的GavinGiovannoni博士在MedPageToday中介绍所有的疱疹病毒均可触发HERV表达，EB病毒也是其中之一。但EBV在激活HERV方面尤其有效。此外，HERV表达与固有和适应性免疫系统激活有关，为MS免疫学与炎症性特征之间提供了联系。Giovannoni博士说，虽然HERV理论不能解释有关MS的所有问题，如性别失衡，但传统自身免疫模式也有“许多漏洞”。他说：“这不能解释MS的所有问题，但作为病因理论的一部分，它应该解释所有问题。它不能很好地解释流行病学，也不能解释性别比例，以及某些治疗的反应。这是一个线索，我们还不知道整个来龙去脉。”与HIV的关系也许MS的HERV理论最重要的证据是更间接的：HIV感染患者的MS风险似乎大大降低。HIV感染状态与HERVs或MS有什么关系？因为现在，能够进行广泛性流行病学研究的发达国家中，基本上每一位HIV感染者均需接受抗逆转录病毒药物治疗。Gold是一位HIV专家，澳大利亚最大的HIV门诊AlbionStreet中心的主任。他的灵感来自于一位来诊的HIV阳性且患有MS的患者。该患者首先在1985年诊为HIV感染，在1996年出现高活性逆转录病毒疗法（HAART）之前设法避免发展为AIDS。在2011年发表在欧洲神经科杂志的一封信中，Gold和他的同事们描述了1996年开始HAART疗法后发生了什么。“开始HAART疗法的数月中，所有MS症状逐渐改善。2年内，他的尿失禁得到一定程度的控制，他不再穿尿垫，便失禁得到了解决。他再也没有MS复发。”研究人员指出，疾病并没有完全消除，因为2002年进行的钆增强MRI扫描仍显示MS病灶，虽然临床症状已大部分消失。大规模流行病学研究支持这一理念，抗HIV治疗可能抑制MS病理学进展。一项丹麦国家登记研究在去年的流行病学杂志以信件方式发表，研究者将5018例HIV阳性患者与来自人群的5000名年龄和性别匹配的患者进行对比，发现HIV患者的MS发病率显著降低（3.1vs10.4每100,000人）。但结果不具有统计学差异，因为只有一例HIV在研究期间发生MS。Gold和他的同事们进行了一项类似的研究（但尚未发表），应用更大的英国普通医疗数据库，后者涵盖大约55万英国人。去年秋天的欧洲MS大会中，他发布了来自21,000例HIV阳性和670万对照平均随访7年的结果。对照组除了在年龄和性别与HIV患者匹配外，还对所在国内地区、与国家卫生系统接触的时间进行匹配。Gold指出，与对照组相比，HIV患者患MS的相对风险为0.38(95%CI0.15-0.79,P=0.011）。诊断为HIV一年以上之后（这时HAART治疗方法在英国HIV患者中应用已成熟），MS的相对风险更低，为0.22。临床试验Gold指出，不存在MS的HERVs动物模型，甚至在细胞培养中研究HERVs的能力都很有限。他认为：“最准确的线索只能在适当的临床试验随访中获得。等到实验室给我们答案，我们都已经退休了。”英国选择拉替拉韦进行试验有几点原因。首先，它是一种HIV整合酶抑制剂。“HERVs和HIV的整合酶是非常保守的”，Giovannoni说，所以它似乎可比其他抗逆转录药物更加有效地抑制HERV。他说，它还是唯一显示具有潜在抗疱疹病毒家族成分（虽然只是在体外——这种作用没有临床研究）的抗逆转录病毒药物。厂商愿意支持这一小型短期试验。Gold指出，没有任何一家出售MS药物的公司热衷于HIV药物研发，反之亦然。他和Giovannoni能够说服默克集团，也就是拉替拉韦的制造商去资助25例患者的研究，其中包括3个月的基线观察后为期3个月的药物治疗。Gold说一项更长、更大规模的研究更好，但未能安排。GNbAC1单克隆抗体的开发者GeNeuro似乎有更多的资源，法国Merieux研究所为其主要投资者。它已经完成了在健康志愿者中的一期安全性研究，来自10例MS患者的结果将在下个月的AAN会议上发布。依据其摘要，没有发现任何安全性问题，一个更大的有效性研究是必要的。然而，GeNeuro没有提到是否或者何时将会进行。注意事项MedPageToday所联系到的美国MS专家均对HERV理论持一致谨慎态度，虽然有些人的态度不那么“冷”。凯斯医疗中心的AlessandroSerra医生就指出，有“很多研究”支持HERV所表达的蛋白与MS之间的关系。然而，这些蛋白也出现于“其他神经系统疾病的患者，甚至一部分健康人”，Serra医生说。他说社会各界的争论在于“HERVs是否仅仅是MS患者正常免疫反应的旁观者，并不能处理这些病毒，或它们是否真正代表MS病理过程的关键部分并扮演病因的角色。”休斯顿德克萨斯大学健康科学中心的JerryWolinsky博士指出，MS触发因素的研究已经进行了几十年，走进了许多死胡同。病毒一直是被怀疑的热点，但迄今没有成果。关于潜伏在人类基因组的逆转录病毒，“据我所知，至今没有来自MS患者的与大脑或其他组织相关的一致性修复的逆转录序列”，Wolinsky指出。“这并不意味着不能进行，鉴于技术已经很好的发展，期望将来能够发现是不寻常的，即便应用现代工具也可能会失败。”Wolinsky补充说，从2011年Gold和他的同事们的病例报告中，HIV/MS患者的神经系统症状在HAART后缓解，并没有说服他。“MS的病程是非常难以预测的”，他说，症状的消失可能只是偶然。其他专家也对HERV理论持不可知或怀疑的态度。例如，克利夫兰诊所的梅伦多发性硬化治疗中心主任RobertBermel博士指出，“很难将抗逆转录病毒治疗的特异性作用与HIV相关免疫状态改变的作用，或随着时间推移所出现的MS疾病活动性的自然下降区分开来。”另一方面，芝加哥大学的AnthonyReder博士称HERV理论是“重要的”，也似乎是合理的。他说，HERVs来自于“亿万年与逆转录病毒的争斗。残留DNA片段不能产生完整的病毒，但是DNA片段和逆转录病毒蛋白确实漏出，被免疫系统发现。”Serra称，他希望两项