抗高血压药课件

抗高血压药高血压是常见病，又是脑血管病和冠心病的重要发病因素，有统计显示到2002年底，我国高血压患者已达1.5亿，高血压已是当前最大的流行病。

定义：1999世界卫生组织/国际高血压学会规定：18岁以上成人未应用降压药者的血压≥140/90mmHg(18.7/12.0kPa)者为高血压。分类与诊断标准：

1)按病因分：

原发性高血压,

继发性高血压;

2)按病情进展快慢分：缓进型高血压；急进型高血压；

3)按舒张压高度及靶器官损害程度分：

轻度（1级），中度（2级），重度（3级）；血压水平的定义和分类分类收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）理想血压<120<80正常血压<130<85正常高值130～13985～891级高血压（轻）140～15990～99

临界高血压140～14990～942级高血压（中）160～179100～1093级高血压（重）≥180≥110

单纯收缩期高血压≥140<90

临界收缩期高血压140～149<90

高血压的分类与诊断标准

(WHO,1999）

类别收缩压(SBP)舒张压(DBP)靶器官损害

(mmHg)(mmHg)程度

1级高血压140~15990~99

尚无器官损伤2级高血压160~179100~109

已有器官损伤

（中度）但功能尚可代偿3级高血压

180110

损伤的器官功能

（重度）已失代偿中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）（轻度）

病因与病理生理机制：病因尚未完全阐明:早期仅见全身小动脉痉挛—重要脏器供血↓—功能障碍，器质性病变：心：外周阻力↑—左心室负荷↑—左心室肥厚、扩张—左心衰竭；脑：脑小动脉硬化—血压波动时—痉挛—形成血栓或动脉破裂—偏瘫，失语，神志不清；肾：细小动脉硬化，狭窄，部分肾单位发生纤维化玻璃样变，另一部分则有代偿性肥大—失代偿时—肾功能不全（尿毒症）。抗高血压药的分类

学习目标：熟悉抗高血压药物的分类及代表药物

血压、高血压及其影响因素

抗高血压药的分类一、血压、高血压及其影响血压的因素

1.血压：血压是心脏把血液搏入到血管内并推动血液在血管内流动时对血管壁所造成的一种压力。2.影响血压的因素：

血压=输出量

x总外周阻力心输出量取决于心率、心肌收缩力、回心血量等；外周阻力取决于血管的长度、血管半径以及血液的粘滞度等。3.神经-体液系统对血压的调节。

(1)神经调节起效快、作用强、时程短压力感受性调节：血压升高时，对压力感受器的刺激加强，交感神经活性减弱，迷走神经活性增强化学感受性调节：氧分压降低、二氧化碳和氢离子浓度上升时，激活化学感受器，心血管中枢兴奋，血压升高。化学感受性反射只有在血压明显下降时才发挥作用。中枢缺血反应：脑供血减少即可引起血压升高，以维持脑部正常供血。（2）体液调节肾素-血管紧张素系统：内皮素：内皮细胞生成，强缩血管物质。内皮细胞舒张因子：主要是NO，使血管舒张。缓激肽和血管舒张素：扩血管物质。心钠素：通过排钠、利尿、扩血管等降压（3）肾脏对血压的调节通过对水盐代谢的影响调节血容量，进而调节血压

4.高血压：

高血压的发生通常是由多因素异常协同而引起的。遗传、心理应激、环境、饮食习惯等均可能与高血压的发生相关。对于高血压病的治疗，除了药物治疗外，还须注意低钠饮食、控制体重、改变生活方式、心理平衡。以减轻高血压的临床表现和减少并发症，提高生命质量。二、抗高血压药分类针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下几个方面产生作用。即：降低血容量降低交感神经活动减弱肾素-血管紧张素-醛固酮扩张血管因此，抗高血压药物的分类如下：（一）利尿药：氢氯噻嗪等。（二）肾素-血管紧张素系统抑制药

1.血管紧张素转化酶抑制药，卡托普利等。

2.血管紧张素Ⅱ受体阻断药，氯沙坦、缬沙坦等。（三）钙通道阻滞药：硝苯地平、氨氯地平等。（四）肾上腺素受体阻断药

1.β受体阻断药：普萘洛尔等。

2.α受体阻断药；哌唑嗪等。

3.α、β受体阻断药：拉贝洛尔。（五）交感神经抑制药

1.中枢性抗高血压药：可乐定等。

2.神经节阻断药：美加明等。

3.肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍乙啶等（六）血管扩张药：

1.直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠

2.钾通道开放药：米诺地尔

3.其他血管舒张药：酮色林神经调节：交感神经系统中枢神经节末梢递质释放突触后膜受体血管平滑肌体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾脏邻球

肾素

转化酶

小动脉收缩

旁器

血管紧

血管紧

血管紧

张素原

张素Ⅰ

张素Ⅱ

醛固酮分泌→水钠潴留可乐定

-甲基多巴

莫索尼定美加明利血平胍乙啶

普萘洛尔

1哌唑嗪

1

拉贝洛尔肼屈嗪

硝普钠硝苯地平米诺地尔

-R阻断药ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿药(噻嗪类)第二节常用抗高血压药

学习目标：1.掌握利尿药、钙通道阻滞药的作用、用途、不良反应、用药注意事项2.熟悉β受体阻断药的作用、用途、不良反应、用药注意事项3.掌握血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂的代表药及其作用、用途、不良反应、用药注意事项4.了解血管紧张素Ⅱ受体阻断药的代表药及其作用和用途5.了解其他抗高血压药的作用、用途、不良反应、用药注意事项常用抗高血压药

（一线抗高血压药）利尿药肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药钙通道阻滞药肾上腺素β受体阻断药

一、利尿药氢氯噻嗪hydrochlorothiazide

【降压机制】1用药初期：排Na+利尿

Na+-水负平衡

细胞外液

血容量

BP

2长期用药（3-4周后）：①利尿排Na+—血管平滑肌细胞内Na+

—Na+-Ca2+双向交换机制--细胞内Ca2+

——血管平滑肌松弛②细胞内Ca2+

—对NA等缩血管物质反应性

—血管扩张③诱导产生扩血管物质。

【特点】作用较弱，平均降压10%多数病人在用药后2～3周内见效可用于各型高血压（基础降压药）轻症——单用，中、重症——合用能使老年高血压患者并发卒中、左心衰竭的发病率与死亡率↓小剂量（12.5mg/天）使用，不良反应轻【缺点】1．↓血K+、Na+、Mg2+2．↑血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白3．↑血尿酸4．↑血肾素5．↓糖耐量高效利尿药（速尿）用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者【临床评价】

对伴有心功能不全、合并水肿的病人尤为合适；

利尿药与钙拮抗药及β-受体阻断药合用具有协同作用。总之，在临床上利尿药只要掌握适当，仍然可以作为第一线降压药。

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二肾素-血管紧张素系统抑制药在心血管方面，血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）可使全身小动脉及静脉收缩，促进血管平滑肌及心肌细胞的生长与增生，促进胶元纤维的合成，因此从循环及组织水平干预RAS是治疗高血压的重点之一。目前临床应用的药物主要是从抑制Ang

Ⅰ转化酶和阻断AngⅡ受体二方面对RAS进行干预。

（一）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂（ACEI）

药物卡托普利（Captopril）

依那普利（Enalapril）雷米普利（Ramipril）赖诺普利（Lysinopril）

培哚普利（Perindopril）

卡托普利是于1981年首先用于治疗高血压的ACEI。应用ACEl降低AngⅡ的水平是治疗高血压的重大进展。

目前ACEI在化学结构上有含巯基、羧基和磷酰基三类，用于临床的有巯基类以卡托普利为代表；羧基类以依那普利为代表；磷酰基类以福辛普利为代表。

[体内过程]ACEI中许多药物为含乙酯的前体药物，前体药物抑制ACE的强度较其活性代谢产物弱100一1000倍，但其口服生物利用度明显大于其活性代谢产物。这些前体药物在肝脏经酯酶水解转化为活性的酸或二酸衍生物，发挥强大的抑制ACE的作用。[药理作用及作用机制]

1.抑制ACE:ACEI高度选择性抑制AngI转变为AngⅡ

（1）扩张血管，降低血压。（2）减少醛固酮增多所致钠水潴留。

2.抑制激肽酶Ⅱ

ACE（即激肽酶Ⅱ）是一种具有多种底物的水解酶，其可降解组织内缓激肽（BK）。当其受到抑制时，缓激肽降解减少,从而增加血管内皮超级化因子(EDRF)及NO释放和前列腺素的合成，产生强有力的血管扩张和抗血小板聚集作用。药物与ACE结合方式如下图：

以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合，一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；二是肽键的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合；三是巯基与酶的Zn离子结合，终使酶失去活性。肾素-血管紧张素系统

Renin

angiotensin

aldosteronesystem,RAASAgⅠAgⅡACEBP↑aldosterone

↑心室重构血管重构血管紧张素原renin缓激肽降解产物BP↓血管紧张素原

肾素

A1受体阻断剂（洛沙坦）血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ

血管紧张素受体

ACE

转化酶

ACEI(卡托普利）激肽原缓激肽降解

前列腺素

血管扩张血管收缩

血压

↓

血压↑

影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图适应症（1）各型高血压，尤其是肾性高血压；合并有糖尿病及胰岛素抵抗、急性心梗的高血压患者。（2）难治性心衰降压特点（1）副作用小，降压时不伴有心率↑，不引起体位性低血压（2）可防止和逆转高血压患者血管壁增厚与心肌细胞增生肥大（3）可降低胆固醇及甘油三酯，增加高密度脂蛋白。（4）可降低糖尿病、肾病、肾实质性损害患者肾小球的损伤（5）ACEI能抑制微粒体的脂质氧化和抑制白细胞产生自由基，有助于保护组织缺血和再灌注损伤。（6）能提高高血压病人生活质量，降低死亡率

不良反应低血压（2%）：应从小量开始刺激性干咳（15%），因缓激肽↑所致高血K+、血管神经性水肿久用血Zn2+↓：皮疹、味觉↓、嗅觉缺损、脱发，应补Zn2+

临床评价：ACEI可较好地改善高血压病患者的生活质量；ACEI与高血压并发脑卒中：对抗A-Ⅱ对缺血性脑血管的痉挛作用，动物实验提示培哚普利可减少肾性高血压动物脑卒中病死率；ACEI与高血压合并心力衰竭：ACEI可提高心力衰竭患者的生存率；ACEI与高血压合并肾功能不全：ACEI作用于肾小球出球微动脉，减少蛋白漏出，故可治疗和预防蛋白尿ACEI与糖尿病：可减少糖尿病的蛋白尿，改善胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压的治疗；ACEI与冠心病：ACEI对冠心病心绞痛未见明显的益处，但ACEI能改善左心室的“重构”，提高生存率；ACEI与心肌肥厚：ACEI降压的同时可使心室肥厚逆转。（二）血管紧张素Ⅱ（AⅡ）受体阻断剂血管紧张素Ⅱ受体（AT）分型：研究发现至少有两种受体，AT-1和AT-2。AT1受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，激动后能收缩血管、促进醛固酮分泌、促进细胞增殖。AT2受体位于肾上腺髓质，激动后能激活缓激肽B2受体与NO合酶，使NO生成增多，血管扩张，血压下降；也参与促细胞凋亡，对抗AT1受体的促心血管增值与重构作用。

氯沙坦（losartan）第一个强效的选择性AT1受体可逆性阻断药

[体内过程]

1.口服吸收快，首关消除明显，生物利用度为33%。

2.t1/2为2小时。其代谢产物EXP-3174作用较母体强10一40倍，且t1/2长为6一9小时。母体及代谢产物从尿液和粪便中排出。

3.每天服用1次即可（24h平稳降压）。

氯沙坦对日间和夜间血压均降低，而基础血压越高降压幅度越大，最大降压效应一般于用药后3一6周出现，其降压效能与依那普利相似。〔应用〕

1.治疗高血压

血浆肾素浓度与舒张压降低有线性关系，故最小有效剂量可依据基础血浆肾素活性而定。

2.改善左心室肥厚。对抗AngⅡ促进血管平滑肌细胞和心肌细胞增生的作用;另外，AT1受体被阻断后表现出AT2受体的效应，AT2受体有抗增殖作用。故应用氯沙坦后有利于缓解心肌肥厚。

3.治疗充血性心力衰竭。可降低心脏后负荷，增加心输出量。

4.治疗心梗。在研究心梗后心肌结构重建的实验中，用氯沙坦治疗4周后，梗塞面积明显缩小，左心室壁变薄，纤维组织减少。

5.防治血管成形术后再狭窄。因血管成形术损伤血管壁使血管平滑肌增生而造成再狭窄，氯沙坦可减少内膜损伤反应及抑制血管平滑肌增生，起到防治作用。

6·肾脏保护作用。可扩张出入球小动脉，不引起肾小球滤过率降低甚至可升高，表现出更好的肾脏保护作用。

[不良反应]1.氯沙坦的不良反应轻且短暂。

2.偶有头晕和与剂量有关的体位性低血压。在血 浆肾素水平高的患者可引起低血压;血容量减少 的患者可能出现低血压症状，应减少氯沙坦的 初始用量3.在伴有肾脏疾病和应用保钾作用药物者可出现高钾血症。4.禁用于妊娠患者，因胎儿从4个月起肾脏的灌注依赖于RAS的发育，应用氯沙坦会引起胎儿损伤或死亡。[缬沙坦](valsartan)1.在人体组织中的受体亲和力要比氯沙坦强5倍;2.原药发挥作用，无需肝脏代谢;3.降压作用具有良好的量效依赖关系，明显优于氯沙坦，剂量增加，治疗时间延长，降压效果越明显;4.临床应用及不良反应同氯沙坦。三、钙通道阻滞药机制阻滞L型电压依赖性钙通道→↓胞内Ca2+→舒张血管平滑肌明显抑制血管对NA及血管紧张素Ⅱ的反应性（高血压大鼠）抑制内皮素诱导的肾血管的收缩逆转左心室肥厚

特点：

降压同时不减少心、脑、肾等重要器官的血流量扩张冠脉降低肾血管阻力，增加肾小球滤过率抑制血小板聚集、增加红细胞变形能力、降低血液粘滞度硝苯地平nifedipine特点：①可口服、舌下含服，作用快而强，持效6-8h②对高血压者降压作用显著，对血压正常者无降压作用③外周阻力愈高者，降压作用愈明显④舒张血管，反射性引起心力↑、心率↑、肾素↑（加用β受体阻断药）适应症轻、中度高血压血压波动大：降压急剧，持续时间短，对重要脏器影响大建议使用其缓释剂或控释剂

不良反应血管舒张头痛、头晕、脸部潮红心悸，踝部水肿氨氯地平(amlodipine)选择作用于血管口服1-2W起效，6-8W效显，降压平稳生物利用度高T1/235-50h，可持续降压24h，不引起反射性交感神经活性增强不降低肾血流，无钠水潴留，无耐受性，不升高血脂不良反应轻合用利尿药、β受体阻断药、ACEI类疗效更好

四、肾上腺素受体阻断药（一）α1受体阻断药代表药物：哌唑嗪（Prazosin）抗高血压作用特点：1．降压作用中等偏强2．降压时不引起心率加快、肾素释放3.

不引起水、钠潴留4.对肾血流量和肾小球滤过率影响不大5.能增加HDL的含量，有助于减轻冠脉病变不良反应和注意事项：首剂现象：直立性低血压、心悸、晕厥预防：将首剂限于0.5mg，于睡前服用特拉唑嗪

Terazosin

能选择性阻断

1受体。除降压外，还能降低前列腺及膀胱出口平滑肌紧张度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治疗，特别适用伴高血压的患者。乌拉地尔

Urapdidil

新型

1阻断药可选择性阻断中枢、血管上的α1受体，降低中枢交感活性，外周阻力下降而降压。适用于各型高血压和急性左心衰竭的治疗。（二）

受体阻断药代表药物普萘洛尔propranolol【降压作用机制】1.肾:阻断邻球旁器

1受体－肾素

－

RAAS

－血浆血管紧张素II水平

；2.心脏:阻断心脏

１受体－心输出量

；3.中枢:阻断中枢

受体－中枢兴奋性神经元

－外周交感神经张力↓－血管阻力↓；4.突触前膜:阻断交感神经末梢突触前膜

２受体－递质↓5.改变压力感受器的敏感性6.增加前列环素的合成【降压作用特点】

1.口服吸收完全，但首关消除明显，生物利用度低。

2.起效缓慢，降压作用温和持久；

3.不引起体位性低血压；

4.长期应用不易产生耐受性。

5.长期用药可使血浆甘油三酯升高，高密度脂蛋白降低。【应用】１单用适于轻度高血压－（抗高血压一线药物）；２与利尿药，血管扩张药合用于中、重度高血压，伴有心绞痛，心律失常，高肾素活性者疗效亦好；【不良反应及用药注意】１心动过缓，支气管痉挛，恶心，腹泻，乏力；２精神方面副作用：多梦，幻觉，失眠，抑郁。３小量（40-60mg/日）开始，一般要用到较大剂量（200mg／日）才能达到降压效果；久用不宜骤停，（停药综合征）４有心脏扩大，心力衰竭，和哮喘患者不宜应用。（三）α、β受体阻断药代表药物：拉贝洛尔（labetolol）用途：用于各型高血压，静脉注射用于高血压危象不良反应：眩晕、乏力、幻觉、胃肠道功能障碍注意：儿童、孕妇、哮喘、脑出血患者忌用静脉注射吡那地尔

Pinacidil

为强效血管扩张药，临床口服用于治疗轻、中度高血压，常与利尿药、

受体阻断药合用，可减轻水肿和心率加快等副作用，并提高抗高血压的疗效。米诺地尔

Minoxidil

为较强的小动脉扩管药，口服吸收后在肝脏代谢活化后才能发挥作用。其不良反应有水钠潴留、心悸及多毛症。其他降压药

一、交感神经抑制药

学习目标：1.熟悉硝普钠的作用、用途、不良反应及用药注意事项2.了解可乐定、利血平、肼屈嗪、二氮嗪的作用和用途其他抗高血压药中枢性交感神经抑制药神经节阻断药去甲肾上腺素能神经末梢抑制药直接扩血管药钾通道开放药其他扩血管药一、交感神经抑制药一、中枢性抗高血压药：可乐定（Clonidine）作用：对BP影响：iv，BP先↑（激动外周血管α1R），后↓（抑制中枢）。PO，BP↓中等偏强（治中度高血压），外周阻力↓一般不↓肾血流与肾小球滤过率，心率↓心输出量↓抑制胃肠分泌与运动有镇静、镇痛作用降压机制激动延髓孤束核突触后膜α2受体激动延髓腹外侧吻部的Ⅰ1咪唑啉受体→外周交感张力↓→BP↓促内源性阿片肽释放→镇痛，纳络酮可对抗激动外周交感N突触前膜的α2受体及其相邻的咪唑啉受体→负反馈→NA释放↓

适应症：

中度高血压，吗啡类的戒毒药不良反应：口干、水钠潴留，合用利尿药可减轻镇静、嗜睡、头痛、便秘、腮腺痛等突然停药→短暂交感功能亢进，出现心悸、血压升高等，故应逐渐减量

莫索尼定

Moxonidine

第二代中枢降压药1.口服给药，作用维持时间长。q.d.与受体结合较牢，故时间长。2.作用相似可乐定，亦是激动延脑腹外侧核吻端的Ⅰ1咪唑啉受体而发挥降压作用。临床可用轻度.中度高血压治疗。3.不良反应常见于消化道症状少见。甲基多巴Methyldopa作用相似可乐定，适用肾功能不良的高血压患者。二、神经节阻断药

美加明mecamylamine

【作用及应用特点】1.降压作用强大、迅速；2.不良反应多、且较重：

1)体位性低血压；

2)副交感神经节阻断症状；

3)反复多次给药易出现耐受性；3.仅适用于其它降压药无效的急进性高血压、高血压脑病和高血压危象时的紧急降压。

三、抗去甲肾上腺素能神经末梢药利血平：抑制NA囊泡摄取降压作用缓慢、温和、持久胍乙啶：抑制NA递质释放作用迅速、强大、持久

利血平reserpine

【药理作用及机制】1降压作用：特点：

1)起效缓慢，温和，持久；

2)降压同时伴有心率减慢，心输出量减少，水钠潴留；机制：与外周及中枢肾上腺素能神经末梢囊泡膜上胺泵结合--儿茶酚胺类递质（NA,5-HT）再摄取

；合成

，储存

，--递质耗竭--交感神经传导

--血管扩张，BP2中枢抑制作用：镇静、安定作用。【临床应用】轻度高血压：【不良反应】１副交感神经兴奋症状；２诱发和加重溃疡；３中枢抑制：镇静，嗜睡，精神抑郁症。

胍乙啶（guanethidine）【作用特点】

１.降压作用强而持久，伴有心率减慢；２.无中枢抑制作用；３.久用可产生耐受性―水钠潴留；４.易发生体位性低血压。【作用机制】取代NA被摄入囊泡内，阻抑递质再摄取

递质耗竭【应用】较少单用，与其它药合用于中，重度高血压【不良反应】严重直立性低血压、运动性低血压。四、直接扩张血管药机制舒张血管平滑肌→↓外周阻力→↓BP特点反射性兴奋交感N,部分抵消其↓BP，↑心肌耗O2↑肾素