第二章-工艺路线的选择

第二章化学制药工艺路线的选择药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。

药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。第一节工艺路线的设计方法在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。

药物剖析的方法：1.对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。2.研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3.基本骨架的组合方式，形成方法；4.功能基的引入、变换、消除与保护；5.手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。苯丙酸类抗炎药一、追溯求源法追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。抗霉菌药益康唑二、分子对称法分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。例1雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚例2：肌肉松弛药肌安松例3：抗麻风病药克风敏三、类型反应法类型反应法——利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法、功能基的形成与转化的单元反应、人名反应等。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。例抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）四、模拟类推法

类型反应法——模拟类似化合物的合成方法。

主要借鉴类似化合物合成经验和合成策略，由设想到查阅文献，然后经过试验改进的设计概念从而得到药物合成工艺路线。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。

例如：柔红霉素的配基柔红酮合成中最后一步为：据此类推：蒽醌类抗菌素——阿克拉霉素的配基合成的最后一步也为：五、文献归纳法在设计合成路线时，除采用上述方法外，对于简单分子或已知结构的衍生物的合成设计，常可通过查阅有关专著、综述或化学文献，找到若干可供模拟的方法。对选定合成路线起主导作用的是化学文献介绍的已知方法和理论。文献归纳法具有减少试制工作量等独特的优点。第二节工艺路线的选择通过文献调研，往往一个药物可以找到多条合成线路，它们各有特点。但并不是每一条合成路线都适合于工业生产，因为工业生产与学术性研究的判断标准是不同的。工艺路线的设计好坏直接影响到产品的工业化生产的可能性及原料成本、劳动强度、产品质量、环境影响。一、原辅材料的来源选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度；

二、反应条件的操作方式平顶型反应和尖顶型反应在工艺路线设计应尽量避免“尖顶型”型反应药物合成方式主要有直线型和汇聚型合成直线型合成方式

ABA-BCA-B-C等等

汇聚型合成方式A,B,CD,E,FG,H,I,JA-B-CD-E-FG-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-JABCDEFGH90%90%90%90%90%90%90%HABC90%90%DEFG90%90%90%90%总收率47.8％总收率53.1％在路线长的合成中应尽量采用汇聚方式三、单元反应的次序安排单元反应虽然相同，但进行的次序不同，故往往导致不同的反应结果，即在产品质量和收率上可能产生较大差别。从收率角度看，应把收率低的单元反应放在前头，而把收率高的放在后边。考虑合理安排工序次序的问题时，应尽可能把价格较贵的原料放在最后使用四、技术条件和设备要求

考虑设备及材质的来源、加工以及投资问题在设计工艺路线时是必不可少的。五、安全生产和环境保护

在设计和选择工艺路线时，除要考虑合理性外，还要考虑生产的安全问题和“三废”问题。第三节工艺路线的改造途径

工艺路线应随着技术进步而进行改造，从而提高劳动生产