糖尿病肾病的诊治进展3

糖尿病肾病的诊治进展

四川大学华西医院肾脏科邱红渝背景随着社会经济的发展、生活水平逐渐提高,饮食热量增高、运动量减少、生活节奏加快等生活方式的改变导致糖尿病(DM)发病率在全球范围内迅速增加。全世界有近2亿糖尿病患者我国已达4000万左右。背景糖尿病肾病(diabeticretinopathy,DN)是糖尿病最常见、最严重的慢性并发症之一,糖尿病患者并发DN的病死率为未并发DN者的30倍。我国1型糖尿病患者DN的患病率为30%～40%,2型糖尿病为15%～20%。背景糖尿病诊治技术的提高,糖尿病患者生存时间大大延长,糖尿病肾病(DN)在糖尿病中的患病比例也逐年增加。目前在美国和欧洲国家糖尿病肾病成为引发终末期肾功能衰竭(ESRD)的首要原因,占25%～42%;我国糖尿病肾病约占总ESRD的8%左右,部分经济发达地区增长到15%。DN是导致慢性肾衰竭成为透析与肾移植的首因。美国1997年糖尿病肾病ESRD病人的治疗费已超过156亿美元。肾脏损害是糖尿病患者健康的巨大威胁

欧洲DN是肾移植的主要原因美国过去10年DN的发病率增加150%新诊断的终末期肾病中40%是DN亚洲：DN发生终末期肾病的患者比例台湾26%日本28%ADANephropathyinDiabetes.Diabetescare,vol27,suppl1,Jan2004,s79-s83肾脏损害如果得不到干预……预测2030年全球T2DM人数将增长到3.6亿20-40%发展成慢性肾病10－20%的糖尿病肾病者会发展成ESRDADANephropathyinDiabetes.Diabetescare,vol27,suppl1,Jan20042005ADR美国糖尿病研究中心的临床报告DM出现蛋白尿平均病程17年一旦出现蛋白尿，高血压的发生率比对照组升高20倍出现蛋白尿后进展为终末期肾衰的患者比例6年内约20%10年内约50%15年内约75%慢性肾病和终末期肾病的花费比较糖尿病性终末期肾病的临床花费剧增AMIET.JOYCE,etal,DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER12,DECEMBER2004,2829-2835糖尿病患者如果出现终末期肾病，其临床花费比心血管并发症治疗费用增加10倍比其他相关并发症治疗费用增加15倍DN的早期诊治的意义

临床DN一旦发生,肾脏损害发展速度较快,目前尚缺乏有效治疗手段,绝大多数患者都在较短时间内进入ESRD。糖尿病患者透析治疗的死亡率较高,糖尿病肾病患者透析的费用也明显比那些非糖尿病导致的ESRD高。肾病尚处于第Ⅰ～Ⅲ期就给予针对性的防治,才有可能控制和延缓肾脏病的进一步发展。DN早期症状不多,有少量蛋白尿时不易发现。大多数DN患者总在有明显蛋白尿或合并明显浮肿时才被察觉。一旦发生临床DN则缺乏有效方法制止其发展,大多数病人数年后转入慢性肾功能衰竭。提高对DN早期病变的认识并尽早采取有效措施,防止糖尿病出现肾脏严重并发症至关重要。近年研究表明,适时应用干预手段可使糖尿病肾病的发生发展在很大程度上得到改善。美国糖尿病协会(ADA)根据循证医学的证据提出了糖尿病肾病的防治建议,并每年进行修改。ADA的临床建议分为A、B、C级,分级标准基于循证医学证据的水平。A级证据为明确性证据,源于设计良好的随机对照临床研究;B级证据为支持性证据,源于良好设计的队列研究;C级证据也为支持性证据,但源于对照不良或非对照临床研究。糖尿病肾病的发病机制高血糖糖化终末产物肾小球高滤过/肥厚氧化应激蛋白激酶C↑醛糖还原酶/山梨醇脂质转化生长因子βGH/IGF-1糖尿病肾病糖尿病肾病的分期和病理

按1989年Mogensen提出的标准可将糖尿病肾病分为五期:Ⅰ期为糖尿病初期,肾脏体积增大,肾小球滤过率升高,肾小球入球小动脉扩张,肾小球内压增加;Ⅱ期无症状期,肾小球毛细血管基底膜增厚,尿白蛋白排泄率多数在正常范围,或呈间歇性增高(如运动后、应激状态);Ⅲ期为早期肾病,微量白蛋白尿排泄率持续在20～200μg/min之间或30～300mg/24h;Ⅳ期,临床肾病,尿蛋白逐渐增多,白蛋白尿排泄率高于200μg/min或尿白蛋白排出量超过300mg/24h,相当于尿蛋白总量超过0.5g/24h,肾小球滤过率下降,可伴有浮肿和高血压,肾功能逐渐减退;Ⅴ期,即尿毒症期,多数肾单位闭锁,肾小球滤过率降低,血肌酐、尿素氮升高,血压升高。DN的病理发展病理上糖尿病肾病最早表现为肾脏增大;随着病程增长,肾小球毛细血管逐渐出现基底膜增厚,系膜细胞增生,系膜基质增多;进一步发展可出现纤维蛋白原呈线样或颗粒样沿基膜沉着;最后可出现典型的肾小球硬化性病变。糖尿病肾病的诊断、分期及主要疗法庄祥云，《日本医学》2006年第27卷第9期416-418蛋白尿的分类及意义蛋白尿是CKD重要临床表现，是预后指标，并参与肾损伤机制显性蛋白尿微量白蛋白尿（microalbuminuria,MAU）DN早期诊断指标--MAU微量白蛋白尿(MAU):白蛋白分子小于肾小球基底膜滤孔孔径,但由于其带负电荷,正常状态下可被肾小球基底膜负电荷屏障阻挡而不能通过,正常人尿中白蛋白一般不超过10μg/min。肾小球上的负电荷屏障被破坏的时候白蛋白将排泄增多。肾小球基底膜增厚导致的结构和化学组成改使阴性的电子屏障丢失被认为是产生尿微量白蛋白的主要原因,足突细胞数量和功能的改变在尿微量白蛋白的产生中也起了重要的作用正常微量白蛋白尿显性蛋白尿24h尿ALBmg/d<3030-300>300UAEug/min<2020-200>200尿ALB/Crmg/mmol<2.5男<3.5女10-25>25微量白蛋白尿（MAU）的定义MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平－K/DOQI，2002常合并心血管危险因子、心血管疾病、糖耐量异常、高胰岛素血症、糖尿病和高血压等MAU的意义

反映肾脏受血流动力学/代谢因素影响的敏感指标

反映血管内皮细胞损伤2型糖尿病患者微量白蛋白尿的患病率和危险因素

——全球前瞻性研究DevelopingEducationonMicroalbuminuriaforAwarenessofrenalandcardiovascularriskinDiabetesDEMANDDEMAND研究目的通过对微量白蛋白尿的流行病学调查，提高对糖尿病肾脏、心血管等并发症的认识方法多中心研究，对受试者进行单一、随机的白蛋白/肌苷比测定对象32个国家、多种族、32,000

余名2型糖尿病患者H-HParving,JBLewis.etal.KidneyInternational2006;69:2057–63.DEMAND研究——结果2型糖尿病患者白蛋白尿患病率约50％微量白蛋白尿39％大量白蛋白尿10％55％的亚洲和西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而高加索裔患者最低为40.6%中国42个中心5000余例的结果与总体结果极为相似血压、种族、视网膜病变、糖尿病病程、体重、吸烟等是微量白蛋白尿的独立危险因素H-HParving,JBLewis.etal.KidneyInternational2006;69:2057–63.DEMAND研究——结论全球糖尿病患者的白蛋白尿及肾功能受损的比例非常高（约50％），增加了肾脏和心血管并发症的风险肾脏损害在糖尿病早期就可被检测到，但通常被忽视早期检查、定期监测、积极进行综合治疗可以预防和延缓肾脏损害H-HParving,JBLewis.etal.KidneyInternational2006;69:2057–63.MAU的临床意义MAU的出现提示早期的肾小球病变。临床上将微量白蛋白尿排泄率超过20μg/min(或尿白蛋白排出量超过30mg/24h)和小于200μg/min(小于300mg/24h)定义为隐匿性糖尿病肾病(微量白蛋白尿期)。尿白蛋白的排出受许多其它因素的影响,诊断早期糖尿病肾病应在非尿路感染、酮症状态、经血期及血压和血糖控制良好状态下,6个月内测定3次,2次或2次以上为阳性方可诊断为早期糖尿病肾病。微量白蛋白尿排泄率的增加并非糖尿病肾病特异的,尤其对病程较短糖尿病患者,诊断时还需除外其它肾病的可能。DN早期诊断—关于肾活检糖尿病肾病Ⅱ期,肾活检是比较可靠的诊断方法。主要表现为肾小球基底膜增厚,系膜扩张。以下情况下应作肾活检以排外其它肾病:①管型尿;②有非糖尿病肾病史;③一周内尿蛋白迅速增加,蛋白尿>5g/24h;④有蛋白尿而无视网膜病变者;⑤肾功能下降无蛋白尿者;⑥肾功能快速下降而无明显可解释的原因。

糖尿病肾病的筛查

MAU的检查简单、快捷,结果容易判断,是国内外公认的早期糖尿病的诊断指标,用于糖尿病肾病的筛查最准确可行。研究显示:发病5年以内的1型糖尿病患者较少发生DN,所以对发病5年后的1型糖尿病应常规检查尿蛋白。2型糖尿病因发病较隐匿,有时很难判断真正的发病时间,所以对新诊断的2型糖尿病患者均应常规检查尿蛋白。如果尿蛋白呈阳性,则须进行尿蛋白定量检查,同时要分析肾病的原因,排除其他疾病引起的尿蛋白。随机尿蛋白如呈阴性应筛查尿微量白蛋白,如为阳性3～6月内应再检查2次,三次中如有2次呈阳性,考虑患者有早期糖尿病肾病。尿微量白蛋白呈阴性者,须每年复查一次。微量白蛋白尿对患者将来发生显性糖尿病肾病有较好的预测性。如无特殊干预,约80%的微量白蛋白尿患者将发展为临床糖尿病肾病。糖尿病肾病进展的危险因素/标记物家族聚集性别种族身高/出生时体重I/D–ACE多态性正常蛋白尿(超过均值)遗传因素ParvingH-Hetal:DiabeticNephropathy.InBrennerandRector’sTheKidney.7thed.BrennerBM,Ed.WBSaunders,2004,p.1777-1818糖尿病肾病进展的危险因素/标记物易于动脉压过高增加的钠/锂逆向转运血压升高超滤过(PG↑)肾素原口服避孕药(RAAS↑)吸烟血液动力学ParvingH-Hetal:DiabeticNephropathy.InBrennerandRector’sTheKidney.7thed.BrennerBM,Ed.WBSaunders,2004,p.1777-1818糖尿病肾病进展的危险因素/标记物高血糖(HbA1c)AGE–蛋白多元醇通路ParvingH-Hetal:DiabeticNephropathy.InBrennerandRector’sTheKidney.7thed.BrennerBM,Ed.WBSaunders,2004,p.1777-1818代谢因素糖尿病肾病进展的危险因素/标记物GHIGF甘露醇结合的凝集素ParvingH-Hetal:DiabeticNephropathy.InBrennerandRector’sTheKidney.7thed.BrennerBM,Ed.WBSaunders,2004,p.1777-1818生长因子/炎性反应糖尿病肾病的治疗

一但发现早期糖尿病肾病,我们应进行有效的干预,阻止延缓其向临床糖尿病肾病及肾功能不全发展。改变生活方式:改变生活方式是血糖控制的基础,也是改善各种代谢紊乱的基础。患者教育,包括糖尿病饮食、戒酒、戒烟减肥适当运动。延缓糖尿病患者肾脏损害进展的措施严格控制血糖控制高血压ACEI或ARB的使用低蛋白饮食改善血脂其他：使用阿司匹林、戒烟等IDFGlobalGuildlineforType2Diabetes.循证医学证实：

严格控制血糖将减少DM患者肾脏损害Steno-2研究:多因素强化治疗使糖尿病肾病下降61%UKPDS:严格控制血糖降低糖尿病肾病的发生率,MAU下降33%延缓其进展AllanA,etal.EndocrinePracticeJan/Feb2006;Vol12(Suppl1):89.糖尿病肾病患者血糖控制目标空腹血糖 <6.0mmol/L餐后1-2h血糖<8.0mmol/L糖化血红蛋白 <6.2%ADA推荐过于严格的血糖控制将增加低血糖的发生危险,尤其是肾功能受损的患者,对于此类患者HBA1C应控制在7.0%以下即可。2型糖尿病患者出现肾脏损害后如何安全降糖？饮食控制胰岛素治疗选择肾脏安全性好的OHA胰岛素的治疗糖尿病肾病患者应尽早使用胰岛素,可以有效控制血糖且无肝肾损害。在肾功能不全时宜选用短效胰岛素,以防止胰岛素在体内潴积发生低血糖。肾脏损害的2型糖尿病患者

——口服降糖药物困难的抉择磺脲类？格列奈类？双胍类？噻唑唍二酮类？葡萄糖苷酶抑制剂？肾脏损害的2型糖尿病患者对OHA的顾虑药物排泄药物蓄积肾功能受损代谢延缓经肾代谢比例？半衰期/清除时间？肾毒性？……磺脲类RichardW.SeminarsinDialysisVol17,No5(September–October)2004pp.365–370半衰期(h)作用维持时间清除途径格列本脲6-1216-2450%尿50%-粪便格列美脲5-82460%尿格列奇特6-1210-2060-70%尿20%粪便格列齐特缓释片12-202480-90%尿10-20%粪便格列吡嗪2－512-1490%尿10%粪便格列吡嗪控释片2-52480%尿10%粪便格列喹酮(糖适平)38-125%尿95%粪便除格列喹酮外，其他磺脲类药物均主要从肾脏排泄多数磺脲类由于半衰期、作用维持时间较长，在肾脏受损时会有药物蓄积，低血糖风险增加格列奈类瑞格列奈半衰期0.6-1.8h，作用维持时间4-6小时小于8%经肾脏排泄，药物不会蓄积无肾脏方面的禁忌证，肾脏安全性好那格列奈半衰期1.2-1.8h83%肾脏排泄肾功能受损时代谢产物蓄积，低血糖风险增加RichardW.SeminarsinDialysisVol17,No5(September–October)2004pp.365–370双胍类二甲双胍从肾脏排泄，半衰期在1.5-8.7h，90%排泄需要12-24h二甲双胍致乳酸性酸中毒发生率在0.03/1000人，死亡率高达30-50%肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率当女性Cr≥1.4mg/dl，男性≥1.5mg/dl时必需停止使用RichardW.SeminarsinDialysisVol17,No5(September–October)2004pp.365–370噻唑脘二酮类该药在肾功能不全时不会在体内积聚。除可改善胰岛素抵抗降低血糖外,近来研究还发现该药有独立于降糖以外的肾脏保护作用。噻唑脘二酮主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭单药治疗时3-5%的患者会发生水肿，与胰岛素联用时则更加显著肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险因此对于伴随水肿及有潜在充血性心衰危险的患者需慎用RichardW.SeminarsinDialysisVol17,No5(September–October)2004pp.365–370葡萄糖苷酶抑制剂——阿卡波糖阿卡波糖原型100％2％98％4－甲基邻苯三酚衍生物肠道细菌肠酶35％吸收入血，经肾代谢肠道直接吸收肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积较健康自愿者分别增高5倍、6倍

临床缺乏肾功能减退者长期使用阿卡波糖的数据，在显著肾功能损害者禁用中国药品手册年刊（2005－2006）RichardW.SeminarsinDialysisVol17,No5(September–October)2004pp.365–370葡萄糖苷酶抑制剂——米格列醇50-100%米格列醇被组织吸收，吸收率高于阿卡波糖，主要经肾脏排泄在肾脏功能受损时会在体内蓄积，因此不推荐使用联用时，无论阿卡波糖还是米格列醇均可能影响其他药物的吸收，在肾功能受损时尤其注意RichardW.SeminarsinDialysisVol17,No5(September–October)2004pp.365–370瑞格列奈与格列喹酮都具有较好的肾脏安全性半衰期(h)作用维持时间清除途径格列本脲6-1216-2450%尿50%-粪便格列美脲5-82460%尿格列奇特6-1210-2060-70%尿20%粪便格列齐特缓释12-202480-90%尿10-20%粪格列吡嗪2－512-1490%尿10%粪便格列吡嗪控释2-52480%尿10%粪便格列喹酮(糖适平)38-125%尿95%粪便瑞格列奈(诺和龙)14-6<8%尿92%粪便唐力1.2-1.84-684%尿拜糖平23-435%尿51%粪便二甲双胍1.7-4.51290%尿文迪雅3－45－664%尿23%粪便《中国药品手册年刊》第八、九版，《药品信息手册》2003版降压是延缓DN患者肾损害进展的重要措施血压控制目标：糖尿病无肾损害：130/80mmHgDN：（根据循证医学MDRD）尿蛋白<1g/d：130/80mmHg尿蛋白>1g/d：125/75mmHg首选：ACEI或ARB大量循证医学证实

ACEI或ARB防治DN疗效确凿从出现微量白蛋白尿起，无论有无高血压均应服用，可有效降低尿蛋白，保护肾功能庄祥云等，《日本医学》2006年第27卷第9期416-418PeterHaulundGæde，DanMedBull2006;53:258-84DN的降压治疗HOPE研究显示接受雷米普利治疗的糖尿病患者肾病危险性降低了20%;ARB类药物依贝沙坦较安慰剂及β受体阻滞剂明显减少尿蛋白排泄率、降低肾病进展的危险率,早期运用能预防长期的肾脏损害。有研究显示对血压正常的糖尿病患者患者使用ACEI类降压药也能减少尿微量白蛋白水平。由于出现微量白蛋白尿患者进展到临床糖尿病肾病及ESRD的比例非常高,如无禁忌所有的有微量白蛋白尿的糖尿病患者都应使用ACEI或ARB类药。1型糖尿病患者首选ACEI类,2型糖尿病患者首选ARB类。两种药物联用可更有效的减少尿蛋白的排出。如果4～6周后血压仍没有降到理想值则应加用其他降压药,如利尿剂,钙通道阻滞剂,β受体阻滞剂,α受体阻滞剂。降脂可保护肾脏功能降脂目标：HDL>1.1mmol/LLDL<2.5mmol/LTC<4.5mmol/LTG<1.5mmol/L1以血清胆固醇增高为主则宜用羟甲基戊二酰辅酶A(HMG2CoA)还原酶抑制剂(即他汀类),2以甘油三脂升高为主则宜选择纤维酸衍生物类降脂药（贝特类）。3研究表明HMG2CoA还原酶抑制剂对糖尿病肾病可起到积极的防治作用,它除降脂外还可抑制单核细胞趋化因子(monocytechemoattractantprotein21,MCP21)基因的表达,减少致纤维化细胞因子的产生,从而延缓糖尿病肾病进程。低蛋白饮食(lowproteindiet,LDP)延缓肾损害进展2003年美国糖尿病协会(ADA)建议对临床糖尿病肾病患者的低蛋白饮食治疗作了如下建议:从临床糖尿病肾病期开始应实施低蛋白饮食治疗,肾功能正常的患者饮食蛋白入量为每天0.8g/kg;GFR下降后,饮食蛋白入量为每天0.6g/kg。蛋白质应占总热量的10%,蛋白质来源以优质动物蛋白为主。蛋白摄入量限制太严格容易增加糖尿病患者营养不良的发生率,如每日蛋白摄入量≤0.6g/kg,应适当补充α2酮酸制剂(开同)。保证每日30-35Kcal/Kg热量。DN其它的治疗方式①噻唑烷二酮(TZD):TZD是一类治疗2型糖尿病的新药,动物实验证实TZD类药物可降低早期糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄率,减慢糖尿病肾病进程，其机制可能为TZD减少DM患者肾脏系膜区基质扩张,激活系膜细胞的PPARγ或PPARa发挥局部的基因调控作用。同时,TZD还能降低动物的甘油三