第三章 灭菌制剂课件

第三章灭菌制剂与无菌制剂【目的要求】

1.掌握灭菌概念、原理、方法与应用。2.掌握注射剂及输液剂的概念、分类、特点，等渗调节剂及其用量的计算方法，注射剂的质量要求。3.掌握热原的含义、组成与性质。4.熟悉空气净化技术与滤过技术；熟悉注射剂及其输液剂、粉针剂的制备方法。5.熟悉注射剂及其输液剂、粉针剂的制备方法。第一节概述基本概念：1、灭菌和灭菌法：（1）灭菌：（2）灭菌法：

系指杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞的手段。系指杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。2、无菌和无菌操作法：（1）无菌（2）无菌操作法

系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。3、防腐和消毒：（1）防腐（2）消毒系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段。系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类1、定义（1）灭菌制剂：（2）无菌制剂：2、种类：

系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。①注射用制剂②眼用制剂③植入型制剂④创面用制剂⑤手术用制剂二、灭菌与无菌技术（一）物理灭菌技术1、热灭菌法：⑴干热灭菌法：是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。方法 条件 适用范围火焰灭菌法火焰中灼烧20秒金属、玻璃干热空气灭菌法180℃1小时器皿、油脂⑵湿热灭菌法

是在饱和蒸气或沸水或流通蒸气中进行灭菌的方法。方法条件适用范围

热压灭菌法115.5℃68.65kpa30分钟耐热制剂121.5℃98.07kpa20分钟126.5℃137.30kpa15分钟流通蒸气灭菌法100℃30或60分钟1~2ml注射剂低温间歇灭菌法60--80℃加热1小时不耐热制剂间隔24小时，重复3次

影响湿热灭菌的主要因素有：①微生物的种类与数②蒸汽性质(常用饱和蒸汽)③药品性质和灭菌时间④其他

3、射线灭菌法（1）辐射灭菌法a.原理：射线使有机物分子电离，破坏正常代谢。b.应用：60Co照射剂量≤5kGyc.适用：不耐热药物、原包装的灭菌

（2）微波灭菌法a.原理：极性分子在交变电场作用下极化发热而灭菌。b.适用：水溶液的灭菌（3）紫外线灭菌法a.原理：紫外线使蛋白质变性，使空气产生臭氧杀菌。b.适用：表面灭菌、空气灭菌

3、过滤菌法

①.方法：滤过法②.条件：配合无菌操作，产品须无菌检查。③.滤器：孔径0.22μm微孔薄膜，G6号垂熔玻璃滤器，④.适用：对热不稳定的稀溶液（二）化学灭菌法1、气体灭菌法：系指采用气态杀菌剂进行灭菌的方法。常用环氧乙烷、甲醛。2、药液灭菌法：系指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。常用75％乙醇(三）无菌操作法1、无菌操作室的灭菌（1）甲醛溶液加热熏蒸法（2）紫外线灭菌（3）液体灭菌2、无菌操作（四）灭菌参数和灭菌验证

1、D值：在一定温度下杀灭微生物90%所需的灭菌时间。

2、Z值：降低一个lgD值所需升高的温度数。

3、F值：在一定温度(T)下杀灭容器中全部微生物所需的灭菌时间。

4、F0值：F0值的定义：为一定灭菌温度(T)，Z为10℃所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效力相同时所相当的时间(min)。其数学表达式为：可以认为F0是相当于121℃热压灭菌时杀灭容器中全部微生物所需的灭菌时间。

为确保灭菌效果理论值：F0≥8min，实际控制：F0为12min影响F0值的因素：①容器大小②药液性质③热分布测定F0值时应注意：①用灵敏度高的电热偶②探针置于样品内部③热分布均匀三、空气净化技术（一）概述（二）洁净室空气净化标准1、含尘浓度的表示方法：计数浓度，重量浓度2、净化方法（1）一般净化（2）中等净化（3）超净净化

3、洁净室的净化度标准我国《药品生产管理规范》中洁净度标准(见P56.表3-1)对洁净室的要求：保持正压；洁净室之间按洁净度等级的高低依次相连，并有相应的压差；温度保持18~26℃，相对湿度40％~60％。

（三）浮尘浓度测定方法和无菌检查法1、浮尘浓度测定方法（1）光散射式粒子计数法（2）滤膜显微镜计数法（3）光电比色计数法2、无菌检查法（1）直接接种法（2）薄膜过滤法

（四）空气净化技术1、过滤方式（1）表面过滤（2）深层过滤2、空气过滤机理及影响因素（1）空气过滤机理①拦截作用②吸附作用

（2）影响空气过滤的主要因素①粒径②过滤风速③介质纤维直径和密实性④附尘3、空气过滤器及其特性（1）空气过滤器①板式空气过滤器②契式和袋式空气过滤器③折叠式空气过滤器（2）空气过滤器的特性①过滤效率②穿透率和净化系数③容尘量（五）洁净室的设计

1、洁净区基本布局2、洁净室对人员、物件及内部结构的要求（1）人员要求★（2）物件要求（3）内部结构要求3、空气净化系统设计及要求（1）空气净化系统的设计要求（2）气流要求①层流(图3-8)★②乱流(图3-9)四、冷冻干燥技术

(一)概述（二）冷冻干燥原理及曲线1、冷冻干燥原理(图3-10)2、冷冻干燥曲线及其分析（三）冷冻干燥设备第二节注射剂一、概述

注射剂系指专供注入体内的一种制剂。(灭菌溶液、乳状液以及供临用前配成溶液的无菌粉末。)(一）注射剂的分类、特点和给药途径1、注射剂的分类（1）溶液型（2）混悬型（3）乳剂型（4）注射用无菌粉末

2、给药途径（1）皮内注射：在0.2ml以下。

（2）皮下注射：为1～2ml。（3）肌内注射：在5ml以下。

（4）静脉注射：一般5～50ml，多至数千毫升。（5）脊椎腔注射：在10ml以下。

（6）动脉注射（7）其他（二）注射剂的特点和一般要求★1、注射剂的特点（1）药效迅速、作用可靠（2）可用于不宜口服给药的患者（3）可用于不宜口服的药物（4）发挥局部定位作用（5）注射给药不方便且注射时疼痛（6）制造过程复杂2、一般质量要求★（1）无菌：不应含有活的微生物（2）无热原：用量大、静注的需热原检查合格（3）不溶性微粒：不得有肉眼可见的异物（4）安全性：应无刺激性或毒性（5）渗透压：与血浆渗透压相等或接近（6）pH值：一般控制在4～9（7）稳定性：具有物理稳定性或化学稳定性（8）降压物质：须符合规定二、注射剂处方组分（一）注射用原料（二）注射用溶剂1、注射用水2、注射用油：（1）植物油（2）油酸乙酯（3）苯甲酸苄酯3、其他注射用非水溶剂（1）乙醇（2）丙二醇PG（3）聚乙二醇PEG（4）甘油（5）二甲基乙酰胺DAM

（三）注射剂主要附加剂(P.69表3-4)主要有：pH调节剂抑菌剂局麻剂等渗调节剂抗氧剂增溶剂（四）注射剂的等渗与等张调节

1、定义（1）等渗溶液：是指渗透压与血浆渗透压相等的溶液。是个物理化学的概念。（2）等张溶液：指渗透压与红细胞张力相等的溶液。是一个生物学概念。

0.9％的氯化钠溶液、5％的葡萄糖溶液为等渗溶液。

2、渗透压的测定与调节

（1）冰点降低数据法：血浆的冰点为－0.52℃。因此凡冰点为－0.52℃的溶液，即与血浆等渗。公式：

W为每100ml药液所需加入等渗剂的量（g）。

a

为处方中药物的冰点降低度，等于该药物在每100ml药液中的量（g）与其1％（g/ml）水溶液的冰点降低度的乘积。

b

为等渗调节剂的1％（g/ml）水溶液的冰点降低度。例：取硫酸阿托品6.0g，盐酸吗啡12.0g，配成600ml注射液，需加氯化钠多少克才能使之成为等渗溶液？查表得1％（g/ml）水溶液的冰点降低度硫酸阿托品为0.073盐酸吗啡为0.086氯化钠为0.58=（0.474×600）／100=2.884（g）答：需加入等渗剂氯化钠2.884克。

（2）氯化钠等渗当量法：氯化钠等渗当量系指1g药物呈现的等渗效应相当氯化钠的克数，用E表示。公式：X=0.009V－（G1E1＋G2E2＋…＋GnEn）

例：取硫酸阿托品3.0g，盐酸吗啡6.0g，配制成300ml注射液，需加氯化钠多少克才能使之成为等渗溶液？已知：硫酸阿托品的E值为0.13，盐酸吗啡的E值为0.15。解：X=0.009V－（G1E1＋G2E2）=0.009×300－（3.0×0.13＋6.0×0.15）=1.41（g）答：需加入等渗剂氯化钠1.41克。第三节注射剂的制备一、注射剂的制备工艺流程图(p.73)二、注射用水的质量要求及其制备（一）注射用水的质量要求（二）注射用水的制备

1、原水处理（1）离子交换法（2）电渗析法（3）反渗透法2、蒸馏法（1）塔式蒸馏水器（2）多效蒸馏水器（3）气压式蒸馏水器

三、热原1、定义：能引起恒温动物体温异常升高的物质称为热原。

2、热原的性质（1）耐热性:在通常注射剂灭菌条件下，热原一般不会遭到破坏，但在180℃3～4h可使热原彻底破坏。（2）过滤性:热原体积约在1～5nm之间，能通过一般滤器。（3）水溶性:热原能溶于水，其浓缩的水溶液往往带有乳光。（4）不挥发性:热原本身不具挥发性，但因有水溶性，在蒸馏时往往可随水蒸气雾滴带入蒸馏水中，故蒸馏水器应有完好的隔沫装置。（5）其他:热原能被強酸強碱所破坏，也能被氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所破坏，被某些离子交换树脂所吸附。超声波也能破坏热原。3、热原的主要污染途径（1）注射用水（2）原辅料（3）容器、用具、管道与设备（4）制备过程与生产环境（5）输液器具

4、热原的去除方法（1）高温法（2）酸碱法（3）吸附法（4）离子交换法（5）凝胶过滤法（6）反渗透法（7）超滤法（8）其他方法四、注射剂的制备（一）原辅料的准备（二）注射容器的处理1、安瓿的种类和式样:水针剂使用曲颈易折安瓿(色环或点刻痕)粉针剂使用小玻璃瓶

2、安瓿的质量与注射剂稳定性的关系

⑴中性玻璃：适用于中性或弱酸性的注射液。⑵含钡玻璃：适用于碱性较强的注射液。⑶含锆玻璃：耐酸耐碱均较好，不易受药液侵蚀。

3、安瓿的检查4、安瓿的切割与圆口

5、安瓿的洗涤（1）喷淋式安瓿洗涤机组（2）气水喷射式安瓿洗涤机组（3）超声波安瓿洗涤机组6、安瓿的干燥与灭菌（三）注射液的配制与过滤1、注射液的配制（1）配制用具的选择与处理（2）配制方法:①稀配法(优质原料)②浓配法（3）注意事项:

①环境、用具应洁净。②配毒药严格称量。③注意调配顺序。④必要时加活性炭处理(用一级针用炭)

2、注射液的过滤（1）影响过滤的因素(见式3-15)（2）过滤介质与助滤剂1）滤纸2）脱脂棉3）织物介质4）烧结金属过滤介质5）多孔塑料过滤介质6）垂熔玻璃过滤介质7）多孔陶瓷8）微孔滤膜（3）过滤装置1）普通漏斗2）垂熔玻璃滤器3）砂滤棒4）板框式压滤机5）微孔滤膜过滤器6）其他

（四）注射剂的灌封（五）注射液的灭菌与检漏五、注射剂的质量检查1、澄明度检查2、热原检查3、无菌检查4、其他检查六、典型注射剂处方与制备工艺分析例1：葡萄糖输液［处方］注射用葡萄糖５０g１００g２５０g５００g

盐酸适量适量适量适量注射用水加至１０００ml[制备］与［工艺分析］参考书上Ｐ．８１例３静脉注射用脂肪乳处方精制大豆油（油相）１５０g精制大豆磷脂（乳化剂）１５g注射用甘油（等渗调节剂）２５g注射用水加至１０００ml制备参见p８２第四节输液一、概述二、输液的分类与质量要求（一）输液的分类及临床用途1、电解质输液2、营养输液3、胶体输液4、含药输液（二）输液的质量要求

三、输液的制备（一）输液的制备工艺流程图（二）输液容器的准备1、输液瓶的质量要求和清洁处理2、附件的处理四、输液的质量检查1、澄明度与微粒检查2、热原与无菌检查3、含量与PH及渗透压检查

五、主要存在的问题及解决方法1、澄明度问题（1）原料与附加剂（2）输液容器与附件（3）生产工艺以及操作（4）医院输液操作以及静脉滴注装置的问题2、染菌3、热原反应六、输液的包装、运输与贮存七、典型输液处方及制备工艺分析第五节注射用无菌粉末一、概述1、注射用无菌粉末的分类2、注射用无菌粉末的质量要求二、注射用无菌分装产品（一）无菌粉末的分装及其主要设备1、原材料的准备2、分装3、灭菌及异物检查

（二）无菌分装工艺中存在的问题及其主要设备1、装量差异2、澄明度问题3、无菌度问题4、吸潮变质三、注射用冻干制品（一）冻干无菌粉末的制备工艺1、流程图2、制备工艺（1）预冻（2）升华干燥（3）再干燥（二）冷冻干燥中存在的问题及处理方法1、含水量偏高2、喷瓶3、产品外形不饱满或萎缩四、典型冻干无菌粉末处方及制备工艺分析第六节