2020年近几年国内外指南更新-心力衰竭诊治的解读和评点(全文)

2020年近几年国内外指南更新—心力衰竭诊治的解读和评点（全文）一、前言近几年国内外发表和更新了心衰指南，如2016欧洲心脏学会（ESC）心衰指南[1]（简称ESC指南，2016）、美国心衰管理指南（2017）[2]（简称美国指南）、美国ACC/AHA/AHFS关于心衰药物更新的声明[3]（简称美国声明）和中国心衰诊治指南（2018）[4]（简称中国指南。这些指南都发表于2019年之前。各国指南总的来说，内容上很相似，对各种治疗方法的评价和推荐大体上一致。当然由于适用对象（专科医师或全科医师）、国情、学者们对证据认识和临床实踐的不同，差异难免。这也说明，指南是拿来用的，不是为了当花瓶欣赏的。好的指南要反映新的进展，又必须实用，贴近各国的国情。为什么几乎见不到“全球指南”，原由即在此。各种心衰叠出，究竟在心衰领域有了重大的新研究新进展，抑或只是认识上有了变化？或两者兼而有之？这些都引起了广泛的关注[5]。本文将对2019年之前的国内外指南的修改要点作比较和评点。着重于基本的临床诊断和治疗问题。2019年国内外又有多个指南发表，将有另文作介绍。二、心衰的定义关于心衰的定义近数十年一直在变化，从注重血液动力学的改变、病理生理机制的演变，或两者兼而有之，转变为着重于临床状态的评估[6]。ESC指南上与上一版相比基本内容相同，均认为心衰是一种临床综合征，故有心衰的症状和体征。增加的表述是：这些症状和体征“可导致患者静息/应激状态下心输出量减少和（或）心腔内压力升高”的。指南强调心衰必须有症状，如无症状不能称之为心衰，及“无症状，无心衰”的观点。这样的强调并非新的理念，实际只是传统和公认的观点。不过，再次强调，并写进指南中，还是很有必要。说明在欧洲医师中仍有模糊的认识，必须予以纠正。这一问题不仅关系到心衰患者的评估与诊断，而且与临床治疗也密切相关。对于临床研究获取确凿可靠的证据，这也是成功的基本条件。无症状但伴左室射血分数（LVEF）明显降低的患者，例如急性心肌梗死后LVEF可降至＜40%或更低，如无心衰症状体征，不能诊断为心衰。类似情况亦可见于长期高血压伴心肌重构的患者，尽管出现了左房增大、室间隔肥厚，或冠心病长期心肌缺血伴左室壁节段性运动障碍，并有左心室扩大的患者，如无心衰症状体征，亦不能做出心衰诊断，但可分别称之为高血压心脏病和缺血性心脏病，并均伴心功能障碍或下降。心衰明确地指示为有症状的患者，应包括两种情况，一是现在有心衰的症状和（或）体征；二是既往有过心衰的症状和（或）体征，经积极治疗后现在无症状。例如，临床上射血分数降低的心衰（HFrEF）患者治疗后心衰症状消失，提示治疗有效，可继续维持原来的治疗方案。心衰患者和HYHA心功能Ⅰ级两者如何认识？心衰患者心功能可以为Ⅰ级。而心功能Ⅰ级者未必可称其为心衰患者，例如老年人年老体弱，其心功能评估可以为Ⅰ级，但显然不戴不上心衰的帽子。已诊断为心衰，或有过心衰失代偿患者，治疗的心功能目标是无症状，即心功能Ⅰ级，后者亦可称为无症状的心衰患者，与前述的心功能障碍或下降患者是迥然不同的。三、BNP/NT-proBNP的测定可用于排除心衰。各国指南均推荐在心衰和鉴别诊断上应用生物学标志物B型利钠肽（BNP）或N末端BNP原（NT-proBNP）。一般而言，BNP≥35pg/ml或NT-proBNP≥125pg/ml可以作为排除非急性心衰的切点水平。BNP的测定主要用于心衰的排除诊断而非确定诊断。因为该切点水平用于急性和非急性心衰的阴性预测价值很高（94%~98%的把握度），而阳性预测价值较低（急性心衰为44%~57%，非急性心衰为66%~67%）。这一观点并不新颖，也并非有新研究证据的支持。但欧洲指南强调BNP/NT-proBNP切点的阴性排除价值，仍有临床实用意义。心衰的诊断仍需从临床上（病史、体检、心电图检查）综合评估做出，不可单独依赖BNP/NT-proBNP测定，后者有一定的局限性，存在灰色区域，其他心脏和非心脏疾病患者亦可明显升高，甚至年龄、肥胖也可影响其测定值。近几年BNP/NT-proBNP研究的重大进展，是推荐用于筛查可能发生心衰的高风险人群，如阶段A和B的人群，尤其后者。这一生物学指标不能用于普通人群的筛查。对于慢性心衰患者和急性失代偿患者，BNP/NT-proBNP的持续走高或居高不下，往往提示治疗效果不佳、病情较重和预后不良。四、心衰的预防美国心衰指南一贯十分重视心衰的预防，本世纪初提出的心衰阶段（A、B、C和D）划分，受到广泛认可。阶段划分实际上就是强调心衰的预防，提倡早期干预各种危险因素和心血管疾病，从而防止心衰的发生和发展。此后更新的历次美国心衰指南，继续将阶段划分列为重点内容，做了更详尽和具体的描述和补充，以适应新的形势，更利于实用。其要点一是预防从阶段A进展到阶段B，即防止仅有各种危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症等患者转变为结构性/器质性心脏病如左房增大、室间隔增厚、冠心病等。二是预防从阶段B进展至阶段C，即防止己有结构性/器质性心脏病患者发生失代偿，出现心衰症状。有症状的C阶段患者，病情会自发地持续进展，预后十分恶劣。因此，预防心衰发生极为重要，决不容忽视。三是预防阶段C患者进展至难治性和终末期心衰。近几年生物标志物的研究进展提示，常用的标志物不仅有助于心衰的诊断，也可以用于心衰患者的预防。阶段BBNP/NT-proBNP测定值明显增高患者，可能属于心衰发生的高危人群，需要在密切观察同时，积极应用药物。阶段C患者BNP/NT-proBNP持续高居不下，往往提示疗效不佳，需要增加药物剂量、加用或替代应用疗效更佳的药物。肌钙蛋白C测定也有帮助，其升高对于并非冠心病所致的心衰，提示存在心肌损伤，ST2升高提示心肌纤维化过程加剧，积极采取有效的应对举措很有必要。需要积极抗纤维化治疗的心衰患者，可选择应用RAAS阻滞剂（ACEI/ARB/沙库巴曲缬沙坦）、β受体阻滞剂和螺内酯。一般认为螺内酯和沙库巴曲缬沙坦有更强的抗心肌纤维化作用。欧洲心衰指南提出，为了预防或延缓心衰发生、延长生命，推荐治疗高血压，要降压达标；可应用他汀类药物治疗冠心病或其高危人群；应用ACEI治疗无症状的左室功能障碍，以及β受体阻滞剂用于无症状心功能障碍和和有过MI史患者。在既往的欧洲心衰指南中，心衰预防未得到足够的重视，反之，欧洲新指南的表述虽然与已形成完整体系的美国阶段划分无法比拟，但较为简明，实用，便于基层医师应用，也可作为阶段划分的补充。五、射血分数中间范围降低心衰（HFmrEF）这是近期ESC指南提出的一个新概念，其LVEF在40%-49%，即介於射血分数降低心衰（EFrEF，LVEF＜40%）和射血分数保存心衰（EFpEF，LVEF≥50%）之间。这一新的分型出现是完全可以理解，甚至可以说是顺理成章的。LVEF在EFrEF和EFpEF两者之间的心衰患者需要一个身份认定，HFmrEF也就应运而生，并成为研究的一个新热点[7]。2018中国心衰指南倒是接受了这一新分类方法。这一概念仍有争议，国际上并未形成共识。LVEF是一种变量，有着动态变化的特点，EFrEF诊断标准中将LVEF的切点放在＜40%，是人为的，有如将血压升高标准定为＞140/90mmHg一样。但决不是任意而为，而是有相当多的临床和基础研究依据，表明将这一变量取这样的切点是合适的，至少在现有条件下是合理的。目前对HFpEF仍有许多未解之谜，不清楚其与EFrEF属于两种独立的、发生机制不同的心衰，抑或只是心衰发展过程中两个不同的阶段？有的患者（多见于高血压患者）在表现为HFrEF之前，的确可先发生HFpEF。但可以肯定的是，就机制而言，EFrEF主要由于神经内分泌系统尤其肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统的长期过度激活，而EFpEF显然不是，故这两者的临床治疗效果有显著差异：应用RAAS阻滞剂和阻断交感神经系统的β受体阻滞剂对HErEF有效，可以降低死亡率和改善预后，但却不能使HFpEF患者获得同样的疗效。此种状况显然提示两种心衰类型的主要的病理生理机制虽都是心肌重构，但引起重构的因素和机理可能很不用。这也雄辯证实将慢性心衰区分为EFrEF和EFpEF两种类型在临床上和机制上具有高度的合理性。HFmrEF的提出让人感觉到这就是一种介乎于HErEF和HFpEF之间的心衰状态或类型，认为这3种心衰可能是发展过程中的不同阶段。这样的认识与目前临床研究结果显然很不相符。此类心衰在病因、机制、影像检查等许多方面，均有异于HFpEF和HFrEF。LVEF是评估心衰患者心功能的重要指标，且与死亡率及再住院均有密切的关联。但LVEF又是一个可以改变的指标，经有效的治疗，其测量值可以升高，病情进展时则会降低。在病理生理上，其变化与许多因素有关，如心肌收缩力、心肌的僵硬度、心脏充盈（如回心血量、容量负荷，即前负荷），后负荷（如外周血管阻力等）。因此，LVEF可看作心衰的危险标志物，但决不是心衰的病因。在原有两型心衰（EFrEF和EFpEF）还有许多争议和谜团之时，又冒出一个HFmrEF，究竟有多少临床价值，究竟有助对心衰的了解和探索，以及临床治疗？抑或只是抛出一个新问题，聊以安慰处于平台状态的心衰病理生理学研究的无奈？我们只能拭目以待。HFmrEF人群其实有可能归为EFrEF或EFpEF。依据的是心脏大小和形态，即心肌重构的病理学形态特征。EFrEF的主要特征是心脏扩大EFpEF如心脏明显增大（尤其左心室），左心室壁和室间隔变薄呈离心性改变。EFpEF的改变恰正相反，心脏大小正常（或仅有左心房增大），左心室壁和室间隔增厚，呈向心性肥厚。因此，如HFmrEF患者心脏明显扩大，可能是“改善的”HFrEF，即治疗后LVEF值从＜40%提升至41%~49%；如心脏大小（尤其左心室）正常，应判为“进展的HFpEF”，即病情进展，其LVEF从≥50%降低至49-400%，并且未来病情还可能继续发展，心脏会扩大，LVEF可降至＜40%，即从HFpEF转变为HFrEF。这样的分析可能更为实用，更适合目前我们对心衰的认识，更有助于临床处理：改善的HFrEF可继续采用行之有效的“金三角”方案，而进展的HFpEF，仍应采用相应的治疗包括消除液体潴留（利尿剂）、降压达标、控制各种并存疾病等。晚近的荟萃分析提示：HFmrEF患者可以从坎地沙坦、β受体阻滞剂和螺内酯治疗中获益，这不就是金三角吗？六、沙库巴曲/缬沙坦的推荐应用近几年的欧美和中国心指南一致积极推荐应用，主要基于PARADIGM-HF的阳性结果[8]。该研究设计细致，运作良好，质控有保障。试验组和安慰剂对照组心血管病死率差异在统计上达到P值为小数点之后8个零。意味着其结果的可靠性相当于2~3个同样的大样本随机对照研究，证据强度可考虑列为A级。而且，该药是一种具有标志性的创新药物，其化学结构上有两个基团，可以分别作用于血管紧张素Ⅱ受体，发挥相当于ARB的生物学效应，以及作用于内啡肽类，尤其是利钠肽，使之降解减少，体内浓度增加，发挥利钠肽的扩张血管、利尿排钠、抑制RAAS和交感神经系统的生物学效应。PARADIGM-HF试验的明确阳性结果，不仅使该药治疗心衰的疗效得到充分的肯定，也清楚表明，具有双靶点和多靶点作用的药物，应是未来心衰药物研究的新方向。欧美新指南虽均推荐该药的应用，但两者的推荐存在一些差异。欧洲指南推荐用于已经循证剂量（包括最大耐受剂量）的ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂之后仍有症状的心衰患者，可以将该药替换ACEI，以进一步降低心血管死亡率。美国指南对该药的推荐是在开始治疗时即可考虑应用ACEI或者沙库巴曲/缬沙坦。这两种推荐方法在应用时间上虽有所差异：美国指南推荐可在起始时应用，而欧洲指南是在ACEI应用至循证剂量，而且还合用β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂后患者仍有症状时再替换。但两者均符合目前研究所获得的临床证据（PARADIGM-HF试验）。该研究证实，与ACEI依那普利相比较，该药可以显著降低HFrEF患者的心血管死亡率、再住院率，以及全因死亡率。其中降低心血管死亡率达20%，而ACEI在既往临床研究中降低心血管死亡约为18%，即沙库巴曲缬沙坦替换ACEI后可以使心血管死亡率降低幅度提高一倍。因此，该药在临床上的积极应用是合适的。美国指南虽然推荐更为积极，实际上是将沙库巴曲/缬沙坦看作为一种新的RAAS阻滞剂，即与ACEI或ARB一样，因此主张不妨起始就用。欧洲指南虽较为保守，实质上认为沙库巴曲缬沙坦是一类新药，审慎是必要的，理应严遵PARADIGM-HF试验中采用的方法。不过，晚近根据两项研究（PIONEER-HF和TRANSITION）的结果提出了更积极的推荐意见，一是出院前后的心衰患者，即尚不稳定的心衰也可以应用，且可以起始就应用沙库巴曲/缬沙坦[9-10]。与前一指南比较，可以看出推荐更积极体现在一是用于不稳定的患者（因失代偿住院），二是可以起始应用。同时也证实该药的应用对肾功能不会有负面影响，与ACEI依那普利比较，更为安全[11]。七、HFrEF的药物应用欧洲指南推荐所有患者应终身使用可改善预后的药物，包括联合应用ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂，不能耐受ACEI的患者可代之以ARB。经上述治疗后仍有症状者，推荐应用沙库巴曲缬沙坦替代ACEI。有充血症状和体征的心衰患者，推荐应用利尿剂以改善症状和运动耐量。还建议ACEI和β受体阻滞剂可以同时启用，既往欧洲心衰指南强调应先用ACEI，尔后加用β受体阻滞剂。2014年中国心衰指南[12]就已提出ACEI和β受体阻滞剂可以同时起始应用，也可以和利尿剂一起用。对于醛固酮拮抗剂的应用，中国指南的推荐也更加积极。欧洲指南仍强调应在ACEI和β受体阻滞剂应用后仍有症状的患者，才考虑加用醛固酮拮抗剂。中国指南建议可以在ACEI和β受体阻滞剂启用同时加用醛固酮拮抗剂，只要没有明确的禁忌证（血钾≥5mmol/L或肌酐清除率≤30mi/min）。中国指南积极主张尽早和尽量广泛应用醛固酮拮抗剂是基于两个重要事实。一是中国医师习惯上将螺内酯作为利尿剂使用，且在早期即与其他袢利尿剂联合，其应用剂量甚至多大和现在推荐的剂量，并未见不利影响。二是此类药对心衰的有益影响已得到基础研究和临床研究充分证实：（1）心肌纤维化在心衰和心肌重构的发生发展中起着重要作用，螺内酯有良好抑制效应；（2）ACEI或ARB的应用，并不能阻遏螺内酯的产生，且存在“逃逸现象”，2~3个月左右体内醛固酮水平即可恢复原来的高水平。（3）醛固酮拮抗剂和ACEI及β受体阻滞剂的三药合用临床上是安全的。（4）此类药已证实不仅可用于NYHAⅢ~Ⅳ级，而且也有益于NYHAⅠ~Ⅱ级尤其Ⅱ级心衰患者（EMPHASUS-HF试验）；不仅适用于HFrEF，也可用于HFmrEF患者[13-15]。2018年中国心衰指南药物治疗主要更新是推荐应用两种新药沙库巴曲/缬沙坦和伊伐布雷定[8,16]。前者用于金三角之后仍有症状的患者，以沙库巴曲/缬沙坦替代ACEI/或ARB。后者一是主要用于金三角后仍有症状、窦性心律、静息心率＞70次/分患者，二是不耐受β受体阻滞剂的患者，建议以伊伐布雷定代之，这一推荐级别提升为Ⅱa级。欧美和指南对伊伐布雷定推荐应用，与中国指南很一致。中国指南首次提出易损期概念。易损期指的是因心衰住院，治疗后出院3个月的患者。易损期患者有很高的死亡率（约15%）和再住院率（30%），该阶段的治疗对患者心衰的发展和中长期预后均有重要的影响，值得给予充分的关于，包括心率管理[17]。中国指还推荐应用芪苈强心胶囊，其多中心临床研究结果证实，在金三角基础治疗下芪苈强心治疗组较之安慰剂对照组，NT-proBNP水平下降幅度大于30%人群比率显著增加[18]。这一替代指标公认可以反映药物治疗的临床疗效。该研究的次要疗效指标如生活质量、6分钟步行距离、左室射血分数等也优于对照组。未来希望开展以死亡率为硬终点的研究。八、非药物治疗的推荐（一）心脏再同步化治疗（CRT，CRT-D）欧洲ESC指南建议CRT用于优化药物治疗3个月以上仍有症状且LVEF≤35%、窦性心律、LBBB和QRS波时限≥130ms的心衰患者。QRS波时限＜130ms的患者禁用CRT。值得注意的是，首次提出应用CRT前必须有至少3个月的优化治疗。2014年中国心衰指南中即提出，在决定是否应用CRT前应进行3~6个月优化的药物治疗[12]。为什么需要3~6个月？ACEI达到目标剂量常需要1~2个月，而β受体阻滞剂大到目标剂量（或最大耐受剂量）则至少需要3个月，对于心功能差的患者，可能需要6个月时间。这样做是完全必要的，部分患者经积极治疗，LVEF提升至35%以上，可能暂时并不需要做CRT治疗，而且，在优化药物基础上CRT效果更好，更能发挥积极作用。由于CRT价格昂贵，近1/3有适应证患者应用后可能并不能获益（无反应者），以及应用后部分患者可能出现心理障碍，影响心衰治疗效果等，从严掌握CRT适应证是适宜的。2018中国指南修订CRT/CRT-D的适应证：QRS波宽度由≥120ms更新为≥130ms，强调有心电图左束支阻图形，方法可以采用左室多部位起搏，适用于常规CRT无效患者；增加推荐希氏束起搏（HBP），适用左室导线植入失败者、CRT术后无应答、房颤室率快而药物难控制、消融失败或有禁忌症、房颤慢室率需要依赖起搏等的患者。（二）植入性自动除颤复律器（ICD）国内外指南对ICD应用适应证大体上一致。伴LVEF显著降低的慢性心衰有心脏停搏和室颤、或有严重室性心律失常（室颤、持续性室速）并伴明显症状或血流动力学改变，可应用ICD作为心脏性猝死的二级预防。缺血性心肌病伴LVEF显著降低（＜35%）、有严重心肌缺血或心肌梗死、心功能Ⅱ-Ⅲ级的患者，亦可植入ICD作为心脏性猝死的一级预防。有适应证患者在术前应有至少3个月规范的药物治疗包括金三角（RAAS阻滞剂中含沙库巴曲缬沙坦）均达到目标剂量和耐受剂量。窦性心律患者、心率＞70次/分患者，联合伊伐布雷定和β受体阻滞剂后静息心率过60-65次/分。不推荐在MI后40天内植入ICD，因为此时植入并不能改善预后。关于心功能Ⅰ级，LVEF≤30%缺血性心衰患者，是否应该预防性应用ICD，以降低以猝死为主的死亡率？临床的研究证实有效，但入选研究有高度选择性，并非普通心衰人群、样本量不够大，基础治疗欠缺优化，应十分审慎，不宜作为常规。另外，对于非缺血性心衰、优化治疗3个月后、LVEF≤35%、心功能Ⅱ、Ⅲ级患者应用ICD，虽然多数指南均如此推荐，但临床用应用还是要慎重，实际上对这一人群临床研究证据（如DANISH试验）并不充分，也有值得商榷之处。更重要的是，现有证据几乎均来自国外研究，缺少中国人群的研究。九、急性心衰这仍是心衰范畴里一个尚未攻克的堡垒。药