优化RAS阻断把握延缓CKD进展的关键

优化RAS阻断把握延缓CKD进展的关键慢性肾脏病（CKD）定义及其分期0.2％0.2％4.3％31％5期＜154期15～293期30～59

2期60～89

1期≥90

肾小球滤过率ml/min/1.73m264％发生率ESRD慢性肾脏病及其病因尿蛋白排泄增多，肾功能下降，引起贫血、高血压等并发症慢性肾脏病肾炎、肾病糖尿病高血压尿路感染、梗阻遗传病（如多囊肾）糖尿病肾病常作为研究CKD进展情况的原因本病在西方已成为终末期肾衰的主要病因肾脏损害进展快,RAS过度兴奋、氧化应激、趋炎因子参与十分明确发病机制相对较明确，蛋白尿存在于绝大部分病程，与病情及预后相关心血管并发症高，也是死亡的主要原因对其他代谢影响易于同时观察CKD五个时期均包括，微白蛋白尿有特殊意义ARB治疗2型糖尿病的临床试验糖尿病早期糖尿病肾病临床2型糖尿病微量蛋白尿高血压终末期肾病ARB研究糖尿病起病21052030年血压升高肾小球高滤过肾功能进行性减退蛋白尿IRMA2,MARVAL,CALMLozanoetal,…IDNT,RENAAL,DETAILBurnier,Metal.JofHypertens2006,24:11–25糖尿病肾病微量白蛋白尿

RENAALIDNTDETAILIRMA2MARVALCALM主要终点事件血肌酐加倍、

ESRD或死亡次要终点事件心血管病发病和死亡

中间终点蛋白尿

肾病进展速度

ARB治疗2型糖尿病临床试验评估指标Burnier,Metal.JofHypertension2006,24:11–25

RENAALIDNT主要终点事件

Scr加倍、ESRD或死亡

16%（P=0.02）

19%（P=0.03）

Scr加倍

25%（P=0.006）

29%（P=0.009）ESRD

28%（P=0.002）

17%（P=0.19）

ESRD或Scr加倍

20%（P=0.01）NAESRD或死亡

21%（P=0.01）NA次要终点事件心血管病发病和死亡

10%（P=0.26）

9%（P=0.40）

RENAAL和IDNT研究结果的差异BarryM,etal.KidneyIntern,2003;(Suppl83):s77-s60NA：未提供相关数据月0122436480102030安慰剂+常规治疗氯沙坦+常规治疗P(+CT)L(+CT)751714

625

37569762715

610

34742BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究氯沙坦唯一经大型临床试验证实可显著降低ESRD危险的ARBESRD发生率%为什么关注ESRD单项肾脏终点指标？降低蛋白尿(中间终点)

降低ESRD危险(硬终点)氯沙坦独特的降低ESRD危险的作用仅50%归因于其降低蛋白尿更出色。很多患者在到达ESRD前已经死于心血管疾病，降低ESRD危险是评估药物综合疗效的重要指标

ESRD=肾脏死亡，但对于无法实施透析或不适合肾移植患者，降低ESRD危险不仅仅意味着延缓肾脏死亡，而且可以降低死亡危险。Zeeuw

DD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320TomasMC,etal.KidneyInt.2003;63:1577-1579对RENAAL和IDNT研究的深度分析血压与ESRD基线血压血压降低程度治疗后血压蛋白尿与ESRD基线蛋白尿蛋白尿降低程度和速度残余蛋白尿如何更有较降低ESRD危险？BakrisGL,etal.ArchInternMed.2003;163:1555-1565风险比:

1.72P<0.001ESRD发生率%年605040302010001234—

SBP≥140mmHgSBP＜140mmHg血压(mmHg)校正后HRP危险增加SBP<1301140-1591.370.0538%160-1792.13<0.0011倍DBP<70190-991.140.94>1001.110.54RENAAL研究：收缩压与ESRD发生率的关系基础收缩压是ESRD的强预测因子收缩压的变化是决定肾脏病进展的关键BakrisGL,etal.ArchInternMed.2003;163:1555-1565RENAAL研究多因素Cox模型分析

ESRD多因素分析HRPSBP/10mmHg1.17<0.001DBP/10mmHg0.93.17

SBP/10mmHg1.08.12PP/10mmHg1.08.17DBP/10mmHg1.08.12PP/10mmHg1.17<0.001收缩压靶目标是多少？收缩压与肾脏终点的关系收缩压与所有原因死亡的关系IDNT研究:收缩压<120mmHg肾脏终点事件无显著差异，但总死亡危险增加BerlT,etal.JASN.2005;16:2170-21791.40.90.4-0.1-0.6-1.1N=BP=53<121196121-130487131-140467141-150232151-16097161-17036171-18022>1801.51.00.50.0-0.5-1.0N=BP=53<121196121-130487131-140467141-150232151-16097161-17036171-18022>180ln(肾脏终点事件相对风险)ln(总体死亡率的相对风险)参考值参考值收缩压过低将增加心血管死亡IDNT研究：收缩压<120mmHg心血管死亡率和充血性心力衰竭发生危险增加Berl,Tomas,etal.JASN.2005;16:2170-2179血压>120mmHg(n=1537)血压<120mmHg(n=53)相对风险(95%CI)P值事件患者(%)事件患者(%)总体死亡率192(12%)15(28%)3.05(1.80to5.17)<0.0001心血管死亡率92(6%)10(19%)4.06(2.11to7.80)<0.0001充血性心力衰竭289195(13%)2313(25%)1.80(1.17to2.86)0.008心肌梗死120109(7%)33(6%)0.91(0.29to2.78)0.87卒中6559(4%)43(6%)2.12(0.77to5.84)0.15控制血压与降低ESRD危险的关系基线收缩压是ESRD危险的强预测因子治疗后收缩压的降低程度是ESRD危险的独立预测因子降低收缩压是延缓2型DN进展至ESRD的关键2型糖尿病肾病血压控制应注意收缩压<120mmHg心力衰竭发生危险、心血管死亡和总死亡危险增加BakrisGL,etal.ArchInternMed.2003;163:1555-1565180170160150140130120安慰剂+常规治疗氯沙坦+常规治疗收缩压,mmHg10090807060舒张压,mmHg基线12月24月36月48月RENAAL研究

氯沙坦有效降低ESRD危险，强效降压是基础MonterrosoV.Hetal.AdvancesinTherapy2000;17(2)

117-131氯沙坦降压速度和幅度在数值上优于缬沙坦氯沙坦起效迅速，第2周收缩压下降达10mmHg在数值上优于缬沙坦-15-10-500246周数收缩压与基线的变化，mmHg氯沙坦50mg(n=93）缬沙坦80mg(n=94）P=.284-11.9mmHg-9.7mmHg氯沙坦与厄贝沙坦降压幅度和速度相当血压(mmHg)周18016014012010080600基线48氯沙坦

SBP厄贝沙坦SBP氯沙坦

DBP厄贝沙坦DBPDangA,etal.JHumHyper2006;20:45-50第4、8周两组间降压疗效均无显著性差异（P=NS）氯沙坦50mg厄贝沙坦150mg氯沙坦100mg厄贝沙坦300mg血压与基线的变化(mmHg)氯沙坦50–100mg(n=2217)厄贝沙坦

150–300mg(n=610)缬沙坦80–160mg(n=855)坎地沙坦8-32mg(n=593)替米沙坦20–160mg(n=442)Conlin,PR.

JClin

Hypertens2000;2:253–257各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）荟萃分析51项临床研究各种ARB降压疗效相当基线蛋白尿是ESRD的最强预测因子RENAAL研究：基线蛋白尿与ESRD危险的关系ZeeuwDD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320白蛋白尿(g/g)校正后HRP危险增加1.5-3vs<1.53.23<0.00013倍>3vs<1.58.10<0.00018倍>3vs

1.5-32.51<0.00013倍月100806040200012243648<1.5g/g≥1.5<3.0g/g≥3.0g/gESRD发生率%蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算Zhang,etal.JAmSocNephrol.2005;16:1775-1780700060005000400030002000100003.463.136P=0.011氯沙坦+常规治疗安慰剂+常规治疗<2g/g≥2g/g蛋白尿mg/gRENAAL研究氯沙坦组

基线尿蛋白量更高ESRD危险更高基线蛋白尿程度分层分析蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算氯沙坦降低ESRD危险的优势体现于任何基础蛋白尿水平基线蛋白尿(g/g)患者人数校正前RRP值校正后RRP值<2g/gn=1012

44.5%0.00343.1%0.005

2g/gn=50120.0%0.09128.7%0.011所有患者n=151328.6%0.00236.7%<0.001Zhang,etal.JAmSocNephrol.2005;16:1775-1780校正基线蛋白尿的差异后

氯沙坦降低ESRD危险的优势更显著蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算治疗后6个月蛋白尿的下降程度

与ESRD危险高度相关RENAAL研究：治疗最初6个月蛋白尿每下降50%，ESRD危险下降45%Zeeuw

DD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320<-404.03.53.02.52.01.51.00.5.0≥-40≥-10≥10≥40≥60ESRDHR蛋白尿下降程度%校正后HRP危险减少0-30%vs<00.62<0.000338%>30vs<00.37<0.000163%>30vs0-30%0.600.00140%蛋白尿下降程度(%)治疗后6个月后残余蛋白尿

与ESRD进展高度相关ZeeuwDD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320403020100<0.50.5-1.51.5-3.5≥3.5403020100<0.50.5-1.51.5-3.5≥3.5基线蛋白尿(g/g)6个月后蛋白尿(g/g)RENAAL研究：治疗后6个月残余蛋白尿和基线蛋白尿一样是ESRD的强预测因子ESRD发生率%ESRD发生率%蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算氯沙坦持续显著降低蛋白尿

有效减少残余尿蛋白量ShahinfarS,etal.ExpertOpin

Pharmacother2006;7(5):623-630月蛋白尿与基线的变化%012243648–60–40–200204035%P<0.00131%P<0.00139%P<0.00135%P<0.00129%P<0.0013个月3.5年1年6个月安慰剂+常规治疗氯沙坦+常规治疗肾功能各阶段氯沙坦均显著降低蛋白尿

血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.6RumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60氯沙坦+常规治疗安慰剂+常规治疗蛋白尿与基线的变化%蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算时间(月)06122436-60-50-40-30-20-1001020蛋白尿与基线的变化%ChanJCNetal.

DiabetesCare2004;27:874–879.氯沙坦持续显著降低蛋白尿

亚洲人群获益更多47%P=0.001安慰剂+常规治疗氯沙坦+常规治疗蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算0122436研究的月份0102030

安慰剂+常规治疗(n=135)氯沙坦+常规治疗(n=117)38%氯沙坦显著降低ESRD危险

亚洲人群获益更多ESRD发生率%ChanJCNetal.

DiabetesCare2004;27:874–879.氯沙坦有效降低蛋白尿基线蛋白尿更高的情况下，降低蛋白尿仍显著优于安慰剂组起效迅速，持续有效减少残余尿蛋白量肾功能的各个阶段亚洲人群获益更多氯沙坦独特的降低ESRD危险的作用50%归因于其降低蛋白尿更出色氯沙坦有效降低ESRD危险各种血压基线水平各种蛋白尿基线水平肾功能的各个阶段亚洲人群获益更多基础蛋白尿、治疗6个月蛋白尿降低程度和治疗后残余蛋白尿是ESRD危险的最强预测因子RENAAL研究证实了蛋白尿和ESRD之间存在因果关系，因此降低蛋白尿是延缓糖尿病肾病进展至ESRD的最重要的治疗目标----蛋白尿达标是重中之重对蛋白尿的降低作用可以作为预测药物肾脏保护作用的中间终点，但无法替代ESRD等硬终点。ShahifarS,

etal.KidneyInter,2002;82S:S64-S67降低蛋白尿与降低ESRD危险的关系<140140-151151-165>165<558>2544.51245.5-2544.5558-1245.5基线蛋白尿水平(mg/g)基线收缩压水平(mmHg)ESRDHR15.45.52.41.413.26.71.81.015.72.01.60.917.13.61.11.005101520蛋白尿是ESRD的最强预测因子蛋白尿达标是重中之重RENAAL研究:基线收缩压或蛋白尿对ESRD的影响

相对危险性下降终点事件

所有患者

亚裔人群

(N=1513)(N=252)主要复合终点↓16%↓35%血清肌酐加倍↓25%↓26%ESRD ↓28%↓38%蛋白尿↓35%↓47%氯沙坦100mg/天患者比例71.2%70.9%ChanJCNetalDiabetesCare2004,27:874-879;BrennerBMetalNEnglJMed2001;345(12):861–869.足量使用氯沙坦是

有效降低蛋白尿的关键

蛋白尿达标的定义

ProgressionRemissionRegression肾功能进展缓解逆转蛋白尿

1g/24h<1g/24h<0.3g/24hGFR下降稳定上升肾组织改变恶化稳定改善Ruggenenti,

etal.Lamcet,2002;347:1601-1608平均动脉压(MAP)mmHg推荐降压剂量可耐受的最佳肾保护剂量1201101009080LavermanGD,etal.KidneyInt2005;94Suppl,S54-59剂量增加降压最佳剂量推荐肾保护剂量氯沙坦50mg氯沙坦100mg氯沙坦??mg首选氯沙坦100mg,使降压降蛋白疗效均最大化以蛋白尿达标为标准,探索可耐受的最大肾保护剂量如何正确使用ARB兼顾血压和蛋白尿达标？MarinR,etal.KidneyInt2005;99Suppl,S52-56

低盐低蛋白饮食

首选ARB或ACEI（最佳降压剂量）

调整剂量至最大耐受剂量（肾保护剂量）

加利尿剂

加另一种低剂量抗蛋白尿药物

加ACEI或ARB

调整剂量至最大耐受剂量

加CCB或/和阻滞剂

所有抗高血压药物调整至最大耐受剂量K<5.5mEq/LK>5.5mEq/L血压<130/80mmHg蛋白尿<0.3g/24h如何联合用药兼顾血压和蛋白尿达标？血压和蛋白尿达标抗高血压联合用药的差异

血压达标首选最佳降压剂量ARB/ACEI（如氯沙坦100mg）+利尿剂+CCB+阻滞剂

蛋白尿达标（注意增加剂量特别ACEI的安全性和耐受性）首选推荐肾保护剂量ARB/ACEI（如氯沙坦100mg）增加ARB/ACEI剂量调整至肾保护的最大耐受剂量+ACEI/ARB对于CKD患者，ACEI与ARB

哪一种具有更好的心肾保护作用？ACEI和ARB的肾脏保护作用RAS阻断对CKD的肾脏保护作用优于其他降压治疗减少蛋白尿（降压/非降压依赖）降低ESRD发生率ACEI和ARB的作用机制不完全相同，但其差别的临床意义尚未完全清楚LavermanGD,etal.JAmSocNephrol2004,15:S64-70ACEI的肾脏保护作用非糖尿病肾病REIN1型糖尿病糖尿病肾病COLLABORATIVE微量白蛋白尿EMCS2型糖尿病：缺乏大样本研究，无硬终点结果糖尿病肾病6个小型研究患者总数是352例可降低蛋白尿未证实可降低ESRD或血清肌酐加倍等肾脏硬终点

微量白蛋白尿HOPE亚组研究：可降低微量白蛋白尿，无硬终点数据

LavermanGD,etal.JAmSocNephrol2004,15:S64-70ACEI对2型DN的肾脏保护作用循证依据不一致BarnettAH,etal.Acta

Diabetol,2005;42:S42–S49ARB的肾脏保护作用非糖尿病肾病和1型糖尿病小样本（>200例）确证ARB具有肾脏保护作用伦理问题（ACEI肾脏保护证据充足），无法进行大规模长期大样本临床研究

2型糖尿病：糖尿病肾病RENAAL、IDNT、DETAIL微量白蛋白尿IRMA2、MARVAL、CALMLavermanGD,etal.JAmSocNephrol2004,15:S64-70糖尿病肾病微量白蛋白尿

RENAALIDNTDETAILIRMA2MARVALCALM主要终点事件血肌酐加倍、

ESRD或死亡次要终点事件心血管病发病和死亡

中间终点蛋白尿

肾病进展速度

ARB治疗2型糖尿病临床试验Burnier,Metal.JofHypertens2006,24:11–25

ARB可显著降低2型糖尿病患者蛋白尿研究例数随访药物

蛋白尿与基线变化

微量白蛋白尿Lacourciereetal1031年氯沙坦50mg-35%IRMA25902年厄贝沙坦300mg-38%MARVAL3326个月缬沙坦160mg

-42%CALM1996个月坎地沙坦16mg-24%大量白蛋白尿RENAAL15133.4年氯沙坦86mg-35%IDNT17152.6年厄贝沙坦300mg-33%BarnettAH,etal.Acta

Diabetol,2005;42:S42–S49月0122436480102030安慰剂+常规治疗氯沙坦+常规治疗P(+CT)L(+CT)751714

625

37569762715

610

34742BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究氯沙坦唯一经大型临床研究证实可显著降低ESRD危险的ARBESRD发生率%ADA(美国糖尿病协会)治疗指南推荐

2型糖尿病高血压首选ARB

在治疗蛋白尿/肾病，ACEI和ARB的选择如下：1型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，应首选ACEI治疗；2型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，应首选ARB作为初始治疗;如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替。

DiabetesCare2004,27Suppl:S65-67ACEI/ARB肾脏保护的临床对比研究参考文献例数疾病药物结果KidneyInt199411CKD依那普利/氯沙坦8w降低蛋白尿相当JHypertens200211CGN福辛普利/厄贝沙坦4w降低蛋白尿相当AJKD200110IgAN依那普利/氯沙坦4w降低蛋白尿相当KidneyInt200324CKD苯那普利/缬沙坦8w降低蛋白尿相当Lancet2003263Non-DM群多普利/氯沙坦36m降低蛋白尿和肾脏终点相当非糖尿病肾病：ARB肾脏保护作用与ACEI相当COOPERATE研究：氯沙坦vs

群多普利中间终点（蛋白尿）+硬终点（血清肌酐加倍或ESRD）LavermanGD,etal.JAmSocNephrol2004,15:S64-70COOPERATE试验263例非糖尿病肾病随机分为三组氯沙坦100mg/日（n=89）群多普利3mg/日（n=86）氯沙坦100mg/日+群多普利3mg/日(（n=88）终点：Scr加倍或ESRD

蛋白尿NakaoN，Lancet2003;361：117-124随机分组后时间（月）血压

(mmHg)607080901001101201301400510152025303540基线值舒张压收缩压联合用药群多普利3mg氯沙坦100mgCOOPERATE:各治疗组血压无显著性差异N=263NakaoN，Lancet2003;361：117-124COOPERATE：各治疗组尿蛋白排泄量01230510152025303540基线值随机分组后时间（月）中位尿蛋白排泄量

(g/d)NakaoN，Lancet2003;361：117-124联合用药群多普利3mg氯沙坦100mgCOOPERATE研究确证非糖尿病肾病

ARB肾脏保护作用与ACEI相当

NakaoNetal.Lancet2003;361:117-124061218243036302520151050达到肾脏终点患者%p=0.018循证证据:A级

肾脏终点ESRDC88-85人11%1%T86-85人23%8%L89-86人23%3%随机分组后时间（月）联合用药群多普利3mg氯沙坦100mg群多普利组高钾血症发生率9.3％氯沙坦组