药物设计学查询三到四个拟肾上腺素类药物-论述化合物的构效关系、临床用途、不良反应及使用注意事项

装订处南开大学现代远程教育学院考试卷《药物设计学》主讲教师：李月明一、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其作用靶点、临床用途及副作用。利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、临床用途、不良反应及使用注意事项。利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修饰的常用方法。指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及临床用途。用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方式，并指出其临床用途及注意事项。利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片段的药物设计。利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。利用互联网资源，从正反两方面简述类药性判断在新药创制过程中的作用。利用互联网资源，简述组合化学技术在新药创制过程中的作用。利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、临床用途、不良反应及使用注意事项。拟肾上腺素药物有肾上腺素能神经或肾上腺素受体兴奋相似作用，在心肺复苏或休克急危重症中常常使用。拟肾上腺素药大多数能直接兴奋肾上腺素受体而发挥作用，少数能促进肾上腺素能神经末稍释放递质，间接发挥作用。拟肾上腺素药物的化学结构与肾上腺素相似，为苯乙胺类，但基因不同，对α和β受体或其它受体的选择性和体内过程特点不同，因而在作用侧重，强弱，时间等方面各有不同。一、拟肾上腺素类药物构效关系（一）具有口一苯乙胺的结构骨架目前临床应用的肾上腺素受体激动剂药物绝大多数都具有β-苯乙胺的基本结构，即苯基与氨基以二碳链相连，碳链增长或缩短均使作用降低。氨基n上大多带有一个烷基，α碳原子上可以带有一个甲基，β碳原子上带有一个羟基，苯环上不同位置通常带有各种取代基。（二）手性中心β碳原子的活性构型为r构型口碳原子为手性中心，其上带有的羟基在激动剂与受体相互结合时，通过形成氢键发挥作用。因此β碳原子的绝对构型对活性有显著影响。天然肾上腺素受体激动剂的卢碳原子均为r构型，左旋体。合成药物也均以r构型为活性体，转变为s构型则失活。（三）氨基上的取代基决定受体选择性n上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响。无取代基如去甲肾上腺素主要为d受体效应，对β受体作用微弱。当取代基逐渐增大，α受体效应减弱，β受体效应则增强，如肾上腺素为n-甲基取代，兼作用于α和β受体。（四）α碳原子上可以带有甲基大部分肾上腺素受体激动剂的α碳原子上没有取代基，少数药物带有l个甲基，亦称为苯异丙胺类，如麻黄碱。（五）苯环上酚羟基影响药物性质和作用苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，尤以3‘，4’-二羟基化合物的活性最强。当苯环上3‘，4’位带有2个酚羟基时，称为儿茶酚胺类。但此类化合物极易受儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢而失活，所以不能口服。二、几种常见的拟肾上腺素类药物（一）去甲肾上腺素去甲肾上腺素（INN名称：Norepinephrine，也称Noradrenaline，缩写NE或NA），旧称“正肾上腺素”，学名1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇，是肾上腺素去掉N-甲基后形成的物质，在化学结构上也属于儿茶酚胺。它既是一种神经递质，主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌，是后者释放的主要递质，也是一种激素，由肾上腺髓质合成和分泌，但含量较少。循环血液中的去甲肾上腺素主要来自肾上腺髓质。1、临床用途：用于治疗急性心肌梗塞、体外循环、嗜铬细胞瘤切除等引起的低血压；对血容量不足所致的休克或低血压，本品作为急救时补充血溶量的辅助治疗，以使血压回升暂时维持脑与冠状动脉灌注；直到补足血溶量治疗发挥作用；也可用于治疗椎管内阻滞时的低血压及心跳聚停复苏后血压维持。2、不良反应：局部组织缺血坏死，静脉滴注时间过长、浓度过高或药液漏出血管，可引起局部缺血坏死。急性肾功能衰竭，滴注时间过长或剂量过大，可使肾脏血管剧烈收缩，产生少尿、无尿和肾实质损伤，故用药期间尿量应保持在每小时25ml以上；停药后血压骤降，长期静脉滴注后突然停药，可使血压骤然下降。停药时，应逐渐减少滴注剂量而后停药，以避免血压骤降。（二）多巴酚丁胺多巴酚丁胺为β1受体激动药，治疗心力衰竭尤其是慢性心力衰竭疗效比多巴胺好。其正性肌力作用远比洋地黄强。对各种难治性或顽固性心力衰竭短程应用多巴酚丁胺和硝普钠进行治疗数日，常可取得明显疗效。用药期间应监测心电图、血压、心排血量等1、临床应用：临床用于治疗器质性心脏病心肌收缩力下降引起的心力衰竭、心肌梗塞所致的心源性休克及术后低血压。包括心脏直视手术后所致的低排血量综合征，作为短期支持治疗。2、不良反应：可有心悸、恶心、头痛、胸痛、气短等。如出现收缩压增加〔多数增高1.33－2.67Kpa(10－20mmHg)，少数升高6.67Kpa（50mmHg）或更多〕，心率增快（多数在原来基础上每分钟增加5－10次，少数可增加30次以上）者，与剂量有关，应减量或暂停用药。（三）异丙肾上腺素异丙肾上腺素，为一种β受体激动剂，用于支气管哮喘及心脏房室传导阻滞。目前在临床上应用比较广泛1、临床用途：治疗支气管哮喘；治疗心源性或感染性休克；治疗完全性房室传导阻滞、心搏骤停等。2、不良反应：常见的不良反应有：口咽发干、心悸不安；少见的不良反应有：头晕、目眩、面潮红、恶心、心率增速、震颤、多汗、乏力等。有心律失常，心肌损害，心悸，诱发心绞痛，头痛，震颤，头晕，虚脱，个别病例支气管收缩（痉挛），舌下给药可引起口腔溃疡，牙齿损坏.反复使气雾剂过多产生耐受性，使支气管痉挛加重，疗效降低，甚至增加死亡率.此药用于治疗呼吸系统疾病时，其不良反应有心动过速、心律失常、心悸、潮红及诱发心绞痛。应用此药有需逐渐增加剂量的倾向，从而增加对心脏的毒性作用。此药可致心电图出现心肌梗塞波形，或如静脉输入此药不小心，可导致心室颤动或甚至心肌坏死。它松弛支气管平滑肌使气道阻力减低，但使通气灌注比例失常并加重低氧血