药品不良反应的形势与任务

关于药品不良反应的形势与任务

1、法定药品概念：药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。《药品管理法》附则第2页,共54页，星期六，2024年，5月2、药的字义解释：汉语—药:治病的东西;毒死…之物如药老鼠。聚毒药,以共医事。——《周礼·医师》如:砒霜的治疗作用英语—Drug:药品;毒品;麻醉品；药品具有两面性,它是一把双刃剑,能治病救人,亦能致命杀人;凡“药”三分毒,概莫例外;药品如水，能载舟亦能覆舟。第3页,共54页，星期六，2024年，5月药品风险药品的天然风险

科学意义上的药品不良反应

药品的人为风险

药品不合理使用药品质量问题科学的局限性非适应症用药给药剂量错误联合用药或混合用药特殊人群用药

第4页,共54页，星期六，2024年，5月药品不良反应的辨析不良事件（AE)药品不良事件(ADE)药品不良反应（ADR）第5页,共54页，星期六，2024年，5月ADR与ADE逻辑关系质量问题药品不良反应

误用、差错等不良事件可疑药品不良反应第6页,共54页，星期六，2024年，5月ADE概念的实际意义ADE与用药的因果关联性常不能马上确立。对ADE”可疑即报”最大限度降低人群用药风险。ADE包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。第7页,共54页，星期六，2024年，5月药源性疾病药源性疾病（Drug-induceddisease）是指因药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。它不仅包括药物正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病。第8页,共54页，星期六，2024年，5月药品不良反应的特点1、普遍性：凡“药”三分毒,概莫例外。2、特异性：因药而异;因人而异。3、滞后性：上市前临床试验研究受限(人数、年龄、病种、病情、时间等);有一个量变过程,短则数月,长则数十年,重在积累。4、长期性:罕见反应需几十年上百年才能发现。5、可塑性:坏事可以变为好事;老药新用;创制新药6、可控性:国家、社会有关单位,包括舆论界和新闻媒体,有组织、有计划进行监管和宣传教育,可将ADR减少到最低限度;第9页,共54页，星期六，2024年，5月不良反应分类按报表分为：一般不良反应新的不良反应严重不良反应群体不良反应可疑不良反应第10页,共54页，星期六，2024年，5月药品不良反应的发生率WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人(20%)是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。第11页,共54页，星期六，2024年，5月ADR发生频率描述发生频率很常见(verycommon)>10%常见(common,frequent)>1%并

10%不常见，偶见(uncommon,infrequent)>0.1%并

1%罕见(rare)>0.01%并

0.1%极罕见(veryrare)<0.01%国际医学科学组织委员会(CIOMS),1995第12页,共54页，星期六，2024年，5月二十世纪全球严重药品不良事件世界卫生组织于上世纪七十年代指出，全球死亡患者中有三分之一并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用药。从此，药害的严重性与普遍性开始公开于全世界人民的面前。仅从1922年至1979年，国外报道的重大药害事件就有20起左右，累计死亡万余人，伤残数万人。下面对上世纪发生的典型药害事件做一简述。第13页,共54页，星期六，2024年，5月氨基比林与白细胞减少症1922～1934年，氨基比林作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧洲、美国，常被人们用于退热、止痛。造成众多用药者粒细胞缺乏，在美国死亡1981人，在欧洲死亡200余人，然而人们并未引起重视。服用氨基比林的患者有许多人发生了口腔炎、发热、咽喉疼痛等症状，血象检查发现粒细胞大量减少。在美国到1934年有1981人死于与使用本用有关的疾病。在欧洲大约有200人死亡。第14页,共54页，星期六，2024年，5月二硝基酚、三苯乙醇与白内障三十年代初期美国流行“药物减肥”，在美国、欧洲部分国家、巴西等过许多妇女使用二硝基酚做为减肥药。到1937年人们发现这些国家的白内障患者大量增加，调查发现这些患者均使用过二硝基酚，白内障的发生率大约在1%左右。三苯乙醇为一种降低胆固醇的药物，于20世纪50年代后期上市，临床上很快就发现该药能引起脱发、皮肤干燥、男性乳房增大、阳痿、视力下降、白内障，在美国有几十万人服用过此药，引起白内障的约千人。第15页,共54页，星期六，2024年，5月万能磺胺1937年秋天，田纳西州一个药厂用工业溶剂二甘醇生产一种用于治疗感染性疾病的磺胺酏剂，主要供给南方几个州。当年9-10月间，发现这些地区肾功能衰竭的病人大量增加，经调查与服用磺胺酏剂有关。该事件最终造成358人肾衰竭，107人死亡大部分都是儿童。这就是ADR史上著名的“磺胺酏剂”事件。第16页,共54页，星期六，2024年，5月氯磺羟喹与亚急性脊髓视神经病氯磺羟喹于1933年上市，主要用于治疗阿米巴痢疾并能预防旅行者腹泻，因此很快流行到许多国家。大约在30多年以后首先在日本发现许多人出现双足麻木、刺痛、寒冷、全身无力等症状，约半数左右的病人伴有不同程度的瘫痪，大约有1/4的病人出现视力减退。流行病学调查发现这是由于服用氯磺羟喹而引起的亚急性脊髓视神经病。由于使用此药而造成的残疾人大约有1万多人，死亡约500人。第17页,共54页，星期六，2024年，5月孕激素与女婴外生殖器男性化畸形黄体酮等孕激素是上世纪三、四十年代治疗习惯性流产等妇科疾病的常用药物，在50年代美国霍普金斯大学医院的医生发现有许多女婴（大约有600名）出现外生殖器男性化畸形，并对此进行了大量的调查，结果发现这种异常现象与女婴的母亲在孕期曾服用孕激素有关。经过多种动物实验证实孕激素能引起动物雌性幼仔发生外生殖器雄性化现象。第18页,共54页，星期六，2024年，5月己烯雌酚与少女阴道癌少女患阴道癌的发病率非常低，但在1966～1969年间，美国波士顿市妇产医院的医生们竟然发现了8例少女患有阴道癌，其比例远远超过了自然发病率。随后进行的流行病学调查研究发现，这些病例的发生与其母亲在孕期服用己烯雌酚有密切的关系。第19页,共54页，星期六，2024年，5月1961年震惊世界的“反应停”事件1957年德国的药品监管刚刚开始，将未经试验验证的沙利度胺作为OTC批准上市，作为镇静安眠剂应用于妇女妊娠呕吐的治疗，此后在加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲及非洲等17个国家上市使用。

1961年，澳大利亚医生最先提出一些胎儿出生畸形，可能与妇女妊娠期间服用沙利度胺有关。当年，三位德国医生同时在妇科学家会议上报告了他们发现的畸形婴儿，全部长骨缺如，无臂和腿，手和脚直接与躯体相连，形同海豹，故称“海豹肢畸形”。有的不仅肢体畸形，心脏、胃肠也有畸形。第20页,共54页，星期六，2024年，5月我国的药害事件70年代～80年代温州市用四咪唑引发迟发性脑病(商品名“驱虫净”)。此病在温州市流行20多年，原因不明“脑炎”数百例，全国其他11个省市也报告了四咪唑和左旋米唑引起“脑炎”300多例，经调查引起迟发性脑炎发病率（4.58/百万）虽不算高，但可致残致死，1982年国家卫生部宣布淘汰四咪唑后“脑炎”发病率急剧下降。第21页,共54页，星期六，2024年，5月我国的药害事件90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人药物致耳聋占60％，约100万人并每年以2－4万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基甙素（包括庆大霉素，卡那霉素等）占80％。新霉素滴耳，冲洗伤口也可致耳聋，红霉素，万古霉素，多粘菌素β，阿斯匹林等均可发生耳毒性。

第22页,共54页，星期六，2024年，5月我国的药害事件1988年以来，国内出现的较严重药害事件有：

(1)乙双吗啉、乙亚胺致白血病、癌症200多人(半数以上报道时已死亡)。

(2)酮康唑致严重肝损害30多人，死亡4人。

(3)左旋咪唑致间质性脑炎90多人，死亡2(4)头孢曲松钠的病例报告为26000余份，占整体报告数量的比例接近3％，其中严重病例报告1173例（含死亡病例80例）。

第23页,共54页，星期六，2024年，5月抗癌药污染事件百人受害致残2007年白血病人惨遭药害，甲氨蝶呤是一种“经典”的抗肿瘤药物，疗效确切，但毒副作用较大，曾因此一度停产。后来由于市场强烈要求，又恢复了生产。在白血病的临床治疗中，几乎每个病人都会注射甲氨蝶呤。大小便失禁，下肢肌肉萎缩，只剩下皮包骨，脚掌变形内弯。阿糖胞苷注射，几个月后下肢瘫痪，大小便失禁。第24页,共54页，星期六，2024年，5月甲氨蝶呤事件2007年8月北京、安徽、河北、河南等地医院有关使用上海华联药品发生不良事件的报告，陆续上报到国家药品不良反应监测中心。此时，发生不良事件的药品已涉及上海华联甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂据患者们自发统计，全国至少有193名白血病患者遭遇了这种情况，分别出现在上海、广西、安徽、北京等九个省市区第25页,共54页，星期六，2024年，5月甲氨蝶呤事件9月14日，卫生部、国家药监局联合发布调查结果。这两种药物造成的药害事件，是因为部分批次产品中混入了微量硫酸长春新碱——另一种不能用于鞘内注射的抗肿瘤药物。第26页,共54页，星期六，2024年，5月齐二假药亮菌甲素唯一幸存者来自海南万宁市任贞朝因使用齐二药厂生产的假亮菌甲素而中毒，在接受肝肾联合移植之后，仍因为真菌感染，于1月23日下午3时在广州中山三院不治身亡。第27页,共54页，星期六，2024年，5月所有中毒的病人均表现为急性肾功能衰竭自1935年起由于“二甘醇”的毒性使人死于非命曾至少有4起震惊全球的重大药害中毒事件，近500人死亡。对64名患者注射了“齐二药”的“亮菌甲素注射液”，导致14人死亡第28页,共54页，星期六，2024年，5月欣弗事件安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液第29页,共54页，星期六，2024年，5月欣弗事件共导致11人死亡，上百人病危哈尔滨一名6岁女孩导致死亡；湖北宜昌1人死亡；河北沧州一70多岁男性死亡；陕西咸阳一女子感冒注射欣弗后死亡；湖南张家界市一老教师注射“欣弗”后死亡，四川一老人输液后死亡；辽宁一老人滴注欣弗身亡。安徽华源前总经理裘祖贻因欣弗事件自杀的消息第30页,共54页，星期六，2024年，5月人血白蛋白事件

5月22日至28日，6名患者在南昌大学第二附属医院接受静脉注射用人免疫球蛋白(PH4)(液体)（简称球蛋白）治疗时，先后死亡。第31页,共54页，星期六，2024年，5月人血白蛋白事件伍红英是“问题球蛋白事件”死亡患者万国明的妻子第32页,共54页，星期六，2024年，5月长期忽略的-中药ADRSDA-ADR中心10年收到与中药相关的病例数和死亡人数，约占全部报告总数的5%。20世纪50年代ADR仅有26例,60年代147例,70年代398例,80年代2217例,而1991~1994年的4年内即达到3273例。第33页,共54页，星期六，2024年，5月马兜铃酸问题比利时医师Nortier等（2000）发表“中草药广防己并发肾乳头癌”，并称之为“中草药肾病”（在减肥门诊应用含马兜铃酸广防已1年导致肾癌及严重肾功能衰竭）。美国医师Aschwanden（2001）发表题为“草药有益于健康，但安全性如何？”的专题论文，要求对中药的安全性进行规范和评价，值得我们反思。FDA于2003年6月20日从市场撤出含马兜铃酸的13种中药或中成药,均含有关木通。第34页,共54页，星期六，2024年，5月马兜铃酸问题台湾常氏等（2001）报告自1994~1998年共20例中草药肾病，认为与马兜铃酸、植物毒素相关。我国陈文等（2001）报告自1998~2000年共58例马兜铃酸肾病。李晓玫等报告51例马兜铃酸肾病我国最早报告“木通致急性肾衰竭2例报告”是在1964年,实际是关木通。第35页,共54页，星期六，2024年，5月长期忽略的-中药ADR含马兜铃酸的中成药，关木通41种,青木香17种，广防已5种含马兜铃酸的法定药材:有22种,涉及25种植物,如关木通、广防己、青木香、朱砂莲、寻骨风、防己、汉防巳、天仙藤、细辛、马兜铃、山慈姑、金耳环、淮通、大百解、杜衡等第36页,共54页，星期六，2024年，5月马兜铃酸肾病的机制与防治肾毒性机制：直接毒性作用使肾小管上皮细胞萎缩、坏死，最终引起肾间质纤维化，一般>200g易发生中毒，临床主要表现为慢性进行性肾功能衰竭,少数为急性马兜铃酸肾病。马兜铃酸主要包括马兜铃酸Ⅰ和马兜铃酸Ⅱ,其中马兜铃酸Ⅰ及其代谢产物马兜铃酰胺可能是肾脏毒的主要成分。第37页,共54页，星期六，2024年，5月马兜铃酸肾病的机制与防治目前尚无成熟的治疗办法，常用皮质激素治疗，必要时进行肾透析要注意区别木通并非是关木通，而药店经常将关木通作木通使用必须按说明书规的定剂量和疗程服用国家局关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知国食药监注[2004]379号第38页,共54页，星期六，2024年，5月药品是经过严格审批后上市，质量检验合格，只要按照正常用法用量使用的药品，有必要进行不良反应放的监测吗？第39页,共54页，星期六，2024年，5月ADR监测的必要性大部分药理作用A型不良反应,部分B型ADR个体药代动力学指标单纯适应症的药效动物实验的局限临床试验的局限人群使用人群疗效生命质量合并症,并发症药物经济学新适应症新ADR,尤其C型合并用药长期使用的效果及ADRWHAT??WHAT??第40页,共54页，星期六，2024年，5月ADR监测的必要性

经过严格审批后上市，质量检验合格，只要按照正常用法用量使用的药品，有必要进行不良反应放的监测吗？药品上市前作了动物实验和临床试验，还会有未能发现的ADR？有的药品上市使用一段时间后，发布其严重的ADR或作出停止使用、撤出市场的决定，广大患者是试验品吗？第41页,共54页，星期六，2024年，5月药品不良反应报告和监测概念定义：指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。其目的主要是为了尽早发现各种类型的不良反应，研究药物不良反应的因果关系和诱发因素,使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况，并采取必要的预防措施，以保障人民用药安全,维护人民身体健康。第42页,共54页，星期六，2024年，5月药品不良反应副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用停药综合症ADR的种类和临床表现形式第43页,共54页，星期六，2024年，5月药品不良反应监测的法律要求第44页,共54页，星期六，2024年，5月法律要求《药品不良反应报告和监测管理办法》

规范性文件国务院部门规章第45页,共54页，星期六，2024年，5月法律法规对ADR的规定法律体系涉及13个法律法规:《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国执业医师法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《中华人民共和国中医药条例》《药品不良反应报告和监测管理办法》《药品注册管理办法》第46页,共54页，星期六，2024年，5月《药品