药物化学结构与生物活性

关于药物化学结构与生物活性构效关系

（Structure-activityrelationship,SAR）SAR：Studyontherelationshipbetweenstructureandactivityofmedicine.构效关系：药物的化学结构和生物活性之间的关系。药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。随着对药物作用机理研究的深入，人们建立化学结构与药理活性之间的直接关系是十分艰巨的。将药物在体内作用过程分为三个阶段，容易建立化学结构与药理活性之间关系。第2页,共82页，星期六，2024年，5月

药物作用过程的三个阶段过程分类药剂相Parmacenticalphase药动相Parmaco－kineticphase

药效相Parmaco－dynemicphase

发生过程药物的释放吸收、分布和消除(代谢及排泄）药物-受体在靶组织的相互作用研究目的优化处方和给药途径优化生物利用度优化所需的生物效应第3页,共82页，星期六，2024年，5月第一节药物的结构与活性的关系一、影响药物活性的主要因素(MainFactorsAffectingPharmaceuticalActivity)药物按作用方式可分为结构非特异性药物(StructurallyNonspecificDrugs)

结构特异性药物(StructurallySpecificDrugs)第4页,共82页，星期六，2024年，5月结构非特异性药物

(StructurallyNonspecificDrugs)

结构非特异性药物产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用，而是取决于药物分子的物理化学性质，对化学结构的要求并无特异性。例如全身吸入麻醉药，其化学结构可有很大的差异，麻醉强度与分配系数成正比。抗酸药是中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。第5页,共82页，星期六，2024年，5月结构特异性药物

(Structurelyspecificdrugs)临床应用的大多数属于结构特异性药物，是研究的重点。结构特异性药物指其化学结构特异性，能和机体的特定受体的相互作用的药物，产生的生物活性。受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。第6页,共82页，星期六，2024年，5月药效团（Parmacophore）药效团指在药物与受体结合时，在三维空间上具有的相同的疏水性、电性和立体性质，具有相似的构象。1、具有相同的药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。2、一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理健结合产生同样的药理作用。分类第7页,共82页，星期六，2024年，5月第8页,共82页，星期六，2024年，5月二、药物的理化性质对活性的影响药物的化学结构决定了药物的理化性质，包括溶解度、分配系数、解离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体化学。药物的理化性质决定了药代动力学性质（包括：吸收、分布、代谢和排泄），从而对药物在体内作用部位的浓度产生影响。第9页,共82页，星期六，2024年，5月1.溶解度、分配系数对药效的影响药物的溶解度是指药物在水或有机溶剂中的溶解度。分配系数（P）：指药物在生物相中和水相中分配平衡时物质的量浓度之比。药物P值或者lgP值越大，则药物的脂溶性越高。由于药物P值差别较大，所以药物分配系数常用其对数lgP表示。第10页,共82页，星期六，2024年，5月药物的水溶性药物的水溶性对药物的剂型、吸收、分布靶点以及活性大小均有直接的影响。容易离子化的药物可增加其水溶性，所以一般可以成盐的药物水溶性大，可以注射给药而加快吸收速度。药物可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。能够给予或接收氢键的功能基（如羟基、氨基、羧基等）会增加分子的亲水性，而不能生成氢键的功能基（如烷基、卤素和芳环等）会增加分子的疏水性。第11页,共82页，星期六，2024年，5月药物的活性与lgP关系（1）药物的活性往往与其lgP密切关系。生物膜具有双脂质层的特殊结构，一般来说，脂溶性药物易吸收。磷壁酸

肽聚糖

细胞质膜

第12页,共82页，星期六，2024年，5月中枢兴奋药苯丙胺类和减肥药氟苯丙胺类口腔吸收与lgP的关系第13页,共82页，星期六，2024年，5月药物的活性与lgP关系（2）脑血管为特殊的内皮细胞构成，没有间隙，并与神经胶质细胞紧密结合，构成保护中枢免受外来异质侵入的屏障，即血脑屏障(bloodbrainbarrier)。中枢神经系统药物必须通过血脑屏障，因此它们的分布取决于药物的脂溶性。第14页,共82页，星期六，2024年，5月中枢药物巴比妥类药物的吸收与lgP值关系有效药物的分配系数在0.5～2之间第15页,共82页，星期六，2024年，5月一些药物的分布情况16第16页,共82页，星期六，2024年，5月药物的活性与lgP关系（3）药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于lgP。lgP

越大，在脂肪中分布越多。因此这种分布影响药物的作用强度(Potency)和持续时间（Duration）。一般药物的lgP

越大，药物在血浆中浓度越小，作用的强度降低，作用持续时间延长。而超短时镇静催眠药硫喷妥在生理pH7.4时的lgP＝2，静脉注射几分钟即穿越血脑屏障，从而迅速催眠，但也容易经过再分布，积累于脂肪和肌肉中，使作用持续时间短。17第17页,共82页，星期六，2024年，5月药物在体内不同部位所需的lgP不同胃肠道吸收：lgP=0.5~2.0血脑屏障：lgP=1.4~2.7皮肤：lgP>2口腔：lgP=4~5.5

脂溶性大的药物不利于药物在体内进行转运，所以要求药物吸收的主要条件是适宜的脂溶性和水溶性。第18页,共82页，星期六，2024年，5月2.酸碱性和解离度对药效的影响（1）酸碱性和解离度对药效的影响药物的酸碱性是根据Bronsted-lowry理论判断，能产生质子的物质即为酸，能接收质子的物质为碱。大多数药物是弱有机酸或弱有机碱。药物的酸碱性直接影响药物的药动学行为和药效，非常重要。药物的解离度与其pKa值和溶液介质中的pH值有关。第19页,共82页，星期六，2024年，5月酸性药物对某一酸性药物而言，环境pH值越小（酸性越强），则未解离药物[HA]浓度越高。第20页,共82页，星期六，2024年，5月碱性药物对于某一碱性药物：环境的pH值越大即碱性越强，则未解离药物[B]浓度越高。第21页,共82页，星期六，2024年，5月酸碱性药物的生物活性与环境pH之间的关系22

第22页,共82页，星期六，2024年，5月第23页,共82页，星期六，2024年，5月

巴比妥类药物在pH7.4时解离状况名称pKa分子态药物％离子态药物％巴比妥酸4.120.0599.955-苯基巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥7.2943.7056.30海索比妥8.4090.919.09第24页,共82页，星期六，2024年，5月药物的活性与解离度的关系药物的解离度小，使得药物的分子型浓度增加，有利于药物的吸收、穿过血脑屏障和在脂肪组织的储存。药物的解离度增加，使得药物的离子型浓度上升，可减少药物亲脂性组织中的吸收。如外周型解痉药为季铵盐。解离度过小的药物，离子浓度下降，不利于药物的转运或与受体结合，所以要求药物吸收的主要条件是适宜的解离度。第25页,共82页，星期六，2024年，5月（2）药物离子化程度的预测生理pH=7.4戊巴比妥的pKa=8.0第26页,共82页，星期六，2024年，5月三、药物和受体间的相互作用对药效的影响结构特异性药物的活性取决于药物和受体相互作用，形成复合物后，才能产生的药理活性。第27页,共82页，星期六，2024年，5月1.药物与受体的相互键合作用对药效的影响键的类型ΔG/kJ.mol键的类型ΔG/kJ.mol共价键-(170~420)氢键-(4~29)离子键-(21~42)疏水键-4偶极键-(4~29)范德华力-(2~4)第28页,共82页，星期六，2024年，5月（1）共价键药物与受体的某（些）原子共享一对或数对电子，构成共价键合，共价键键能很高，除非被体内特异性的酶解可使共价键断裂外，很难恢复原型，因而此类药物产生的作用比较持久，是不可逆过程。共价键对于化学治疗药是必要的，因为如果病原体（微生物或寄生虫）的受体与药物形成共价键，由于其不可逆性，因此产生的持久作用及治疗效果。砷、汞和锑类杀虫剂、β－内酰胺类抗生素、酶的自杀性抑制剂和氮芥类烷化剂都是与受体形成共价键。第29页,共82页，星期六，2024年，5月（2）疏水键（疏水作用）药物非极性部分不溶于水。因此当药物的非极性基团与水形成界面，受体的非极性基团也与水形成界面。水在非极性基团外整齐排列。当两个基团相互靠拢时，将有序的水被排开，导致系统的能量释放，这种结合即为疏水作用。第30页,共82页，星期六，2024年，5月（3）离子键受体分子可与含有相反电荷的药物分子可生成离子－离子相互作用。离子键相对于其它弱作用力如氢键、疏水键和电荷转移等作用也是很重要，它可以使药物－受体的结合比较牢固和持久。第31页,共82页，星期六，2024年，5月受体和药物的离子基团受体：构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在生理pH条件下部分离解成负离子；碱性氨基酸残基如赖氨酸或精氨酸的游离氨基质子化成正离子。核酸的磷酸基具有负电荷。药物：弱酸或弱碱药物在生理pH条件下可以解离成离子。第32页,共82页，星期六，2024年，5月（4）氢键氢原子和电负性较强的原子(如O、N、F、Cl)成键后，可与其它具有孤对电子的杂原子(如O、S、N)形成氢键。第33页,共82页，星期六，2024年，5月氢键作用药物与水形成氢键，水溶解度增加；药物分子间或分子内形成氢键，则水溶解度减少。蛋白质和核酸结构中含有N－H和O－H键，许多药物分子中有负电性原子，可以生成氢键。由于氢键的形成有严格的空间方向的要求，所以它在药物与受体相互识别上过程中起特别重要的作用。第34页,共82页，星期六，2024年，5月（5）偶极键由于O、N、S和X原子的电负性和C不同，因而在元素之间的结合构成极化键，C电子密度降低，有部分正电荷，杂原子为负电荷，碳杂原子之间形成偶极距。例如酰胺、酯、酮、醚类均为偶极化合物。第35页,共82页，星期六，2024年，5月偶极－偶极键和离子－偶极键当偶极化合物与受体离子间相互作用时，形成离子－偶极键。当偶极化合物与受体一些电负性大的原子（O、N、S等）相互作用时，由于两个原子的不同，形成偶极－偶极键。偶极－偶极键离子－偶极键第36页,共82页，星期六，2024年，5月（6）范德华力范德华力是指一个原子的原子核对另一个原子的外围电子的吸引作用。只有原子间距离为4～６Å时，才出现范德华力，但原子间距离不能进一步缩短，是由于空间外廓的限制的静电斥力所决定。因此，在药物和受体相互作用中只有非常接近，而且有众多原子或基团时，方能出现作用。换句话说，范德华力是非特异性的引力，分子越复杂，原子或基团间接触点越多，引力总和越大。37第37页,共82页，星期六，2024年，5月2.药物结构中的各官能团对药效的影响碱性弱碱性酸性中性一个分子可能有多个官能团，因而具有酸和碱的双重性质。环丙沙星第38页,共82页，星期六，2024年，5月（1）烃基的影响在药物分子中引入烃基，可以影响多种理化性质，如溶解度、分配系数、离解度等。引入一个亚甲基可使脂溶性增加，lgP值一般增加0.5。引入烃基可降低分子的离解度，特别是位阻大的叔丁基和异丙基，还可因位阻效应增加药物对代谢的稳定性。在药物设计中，为增加亲脂性或延长作用时间，引入苯基或烃基是首选的方法，特别是中枢神经系统药物。第39页,共82页，星期六，2024年，5月（2）卤素引入卤素可增加分子的吸电子性诱导效应。在苯环上引入卤素，可增加脂溶性、代谢阻碍作用等。引入一个卤素可使脂溶性增加，P值一般增加4~20。第40页,共82页，星期六，2024年，5月

R1R2N(CH3)2COCH3

乙酰丙嗪N(CH3)2CF3

三氟丙嗪1045013吩噻嗪类药物第41页,共82页，星期六，2024年，5月（3）羟基、巯基、磺酸基和羧基引入羟基、巯基、磺酸基和羧基可增加药物分子的水溶性，也会影响药物分子与生物大分子的作用能力。第42页,共82页，星期六，2024年，5月羟基脂肪链上有羟基取代，毒性下降，一般活性下降。苯环上羟基取代，活性增加，毒性也相应增加。肾上腺素类药物为含羟基化合物，通过羟基与受体间的氢键作用而起作用，酚基被醚化或酯化会使活性降低。第43页,共82页，星期六，2024年，5月巯基巯基和二巯基虽然广泛存在于天然产物中，分别作为具有高度还原反应性能和稳定多肽或蛋白质立体结构的功能，但作为药物分子中的取代基则较少应用。卡托普利分子中含有巯基，是为了易于与血管紧张素转化酶的辅因子锌离子发生配位结合，但也因此卡托普利的化学稳定性较差。巯基有较强的亲核性，可与重金属离子形成不溶性的螯合物，用作砷、锑和金中毒的解毒剂。44第44页,共82页，星期六，2024年，5月酸性基团磺酸基－SO3H、磷酸基－PO3H2、羧基－COOH等酸性基团是加溶基，尤其在成盐后可增大药物的水溶解度，有助于生物活性。磺酸基是强电离性基团，它的存在使药物不能穿越细胞膜，没有生物活性。然而某些杀锥虫药分子中含多个磺酸钠基，是通过主动转运摄入的。药物分子中引入羧基，增加与受体结合力。有的药物羧基是活性所必需的，例如芳乙酸类抗炎药、血管紧张素转化酶抑制剂等所含的羧基是必需的。第45页,共82页，星期六，2024年，5月（4）醚键的影响醚基的键角与C-C-C键角相近，但因氧原子上有孤对电子和氧的较强电负性，可以同其它分子的氢（给予体）形成氢键，醚基的存在使分子增加极性，氧原子的亲水性和碳原子的亲脂性，使醚类化合物在脂-水界面定向排布，因而对生物效应有一定的影响。第46页,共82页，星期六，2024年，5月（5）氨基和酰胺基的影响含氨基和酰胺基的药物能与生物大分子形成氢键，活性很好并表现多种特有的生物活性。第47页,共82页，星期六，2024年，5月胺类药物分子中引入碱性基团会产生增溶效应，尤其在形成盐后水溶性更强。碱性基团由于极性和可质子化形成盐，难以透过细胞膜，当药物的pKa大于10，难以经被动吸收进入中枢神经系统。芳伯胺类药物的生物活性较高，但代谢生成毒性大的羟胺，毒性最大；仲胺次之，叔胺最低。季胺盐类如胆碱能及抗胆碱能药物因与受体的负电荷发生静电引力，无中枢作用，口服吸收差。作用快，副作用小第48页,共82页，星期六，2024年，5月酰胺基如果药物分子中含有多个肽键，则可与蛋白质或酶分子中肽键发生多重相互作用，因而会产生较强的生物活性。例如多肽类抗生素杆菌肽、粘菌素、放线菌素D、多粘菌素、多杆菌素等肽类抗生素作为细菌和肿瘤的化学治疗药用于临床。第49页,共82页，星期六，2024年，5月（6）酯结构的影响将羟基或羧基成酯，制成前药，药物的脂溶性增加，易被吸收和转运，生物活性增加，作用时间延长。第50页,共82页，星期六，2024年，5月3.药物分子的电荷分布对药效的影响药物的电性性质与特定的受体相匹配，药物与受体容易形成复合物，活性增加。第51页,共82页，星期六，2024年，5月4.药物的立体异构体对药效的影响

TheeffectonpharmalogicactivityofStereochemistry立体因素对药理活性的影响包括药动相和药效相两个方面。第52页,共82页，星期六，2024年，5月（1）药物分子中基团的距离对药效的影响当药物与受体作用时，一些药效团的特定原子需要与受体的相关结合位置相匹配，这些原子间的距离对它们之间的作用会产生距离上的互补性。第53页,共82页，星期六，2024年，5月（2）几何异构对药理活性的影响分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双健或脂环，使分子内部分共价健的自由旋转受到限制而产生的顺（Z）反（E）异构现象，称为几何异构。当药物与受体作用时，一些药效团的特定原子需要与受体的相关结合位置相匹配。当这些基团间的距离发生改变，往往药物的活性也会发生极大的改变。第54页,共82页，星期六，2024年，5月①几何异构具有不同强度活性E第55页,共82页，星期六，2024年，5月②几何异构具有不同类型的活性第56页,共82页，星期六，2024年，5月（3）对映异构体对活性的影响

Theeffectonactivityofopticalisomerism）由于分子中存在手性中心，使两个异构体无法重叠，具有实物和镜象的关系，称为光学异构体或光学对映体。由于生物大分子（酶受体、离子通道等）具有特定的立体结构。当含手性中心的药物的对映体与生物大分子结合时，药理活性及药代动力学存在明显的差异。第57页,共82页，星期六，2024年，5月①一种对映异构体有活性，而另一种无活性活性第58页,共82页，星期六，2024年，5月②不同的对映异构体具有同类型的活性，但强度有明显差别左旋体右旋体59第59页,共82页，星期六，2024年，5月③光学异构体具有不同类型的活性

右氧丙吩的镇痛活性是左氧丙吩的6倍，几乎无镇咳作用，而左氧丙吩有强烈的镇咳作用。第60页,共82页，星期六，2024年，5月④光学异构体具有等同的活性强度第61页,共82页，星期六，2024年，5月⑤两种对映异构体产生相反的作用多巴酚丁胺为心脏β1受体选择性激动剂，用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭。左旋体激动α1受体，产生血管收缩副作用，而右旋体却拮抗α1受体，所以临床用消旋体。第62页,共82页，星期六，2024年，5月（4）构象异构体对活性的影响

TheeffectonactivityofConformationalisomerism)分子内各原子和基团的空间排列因单健旋转而发生动态立体异构现象，称为构象异构。优势构象：药物和受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子会呈现各种构象，能量最低的构象，称为优势构象。药效构象：药物和受体相互作用时，能为受体识别并与受体互补的构象，称为药效构象。第63页,共82页，星期六，2024年，5月①相同的一种结构，因具有不同构象，可作用不同受体，产生不同性质的活性神经递质组胺可作用两种受体，呈现两种不同激动活性，以偏转构象作用于H2受体，以反式构象作用于H1受体。H2受体H1受体第64页,共82页，星期六，2024年，5月②只有特异性的优势构象才产生最大活性作为柔性分子的多巴胺，可以有多种构象体存在，其中一种反式体和两种歪扭体为主要存在的形式，反式体为优势构象，歪扭体也占有一定的比例，与反式体的能量差仅为4-8kJ／mol。优势构象药效构象65第65页,共82页，星期六，2024年，5月③等效构象药物分子的基本结构不同，但会以相同的作用机理引起相同的药理或毒理效应，这是由于它们具有共同的药效构象，称为等效构象或构象等效性。第66页,共82页，星期六，2024年，5月维甲类化合物

全反式维甲酸是调节细胞分化和维持细胞正常生长和发育的外源物质，膳食中缺乏维甲类化合物，动物会停止生长，并呈现上皮细胞恶性病变的趋势。维甲酸治疗早幼粒白血病开辟了“分化治疗”的新领域。但由于维甲酸有较强的毒副作用，限制了临床应用。

67第67页,共82页，星期六，2024年，5月1、概念：

前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。二、前体药物第3节、药物的化学结构修饰和改造第68页,共82页，星期六，2024年，5月

例:抗精神病药氟奋乃静（6-8小时给药/次）制成其前药庚酸酯（2周/次）、癸酸酯（4周/次）。氟奋乃静癸酸酯称为癸氟奋乃静，在体外无活性，在体内经代谢将酯键水解释放出原药氟奋乃静发挥药效，延长了药物的作用时间，改进了原药作用时间短的缺点。

CF3R1R2氟奋乃静第69页,共82页，星期六，2024年，5月

2、前药修饰的方法

进行前药修饰一般是根据修饰的目的进行设计，将药物（原药）与暂时转运基团（某种无毒的化合物）以共价键相连接形成前药。前药在体内到达作用部位后，在酶或非酶（化学因素）作用下，暂时转运基团可逆的断裂下来，释放出有活性的原药发挥药理作用，改进了原药的某些缺点。前药设计通常是利用原药分子中的醇或酚性羟基、羧基、氨基、羰基等与暂时转运基团形成酯、酰胺、亚胺等可被水解的共价键。第70页,共82页，星期六，2024年，5月（1）消除不适异的制剂性质（2）部位特异性（3）前药增加脂溶性以提高吸收性能（4）增加药物的化学稳定性（5）增加水溶性（6）延长作用时间3、前药的类别第71页,共82页，星期六，2024年，5月

掩盖药物的苦味（制成水溶性极小的前药）。例如红霉素味苦，制成其前药红霉素丙酸酯，称为依托红霉素，在水中几乎不溶，为红霉素的无味口服制剂，更适合小儿服用。

制备前药，减轻注射部位疼痛刺激。药物水溶性小，在注射部位沉积致痛，例如氯洁霉素,水溶度3mg/ml,制成前药氯洁霉素-2-磷酸酯，水溶度≥150mg/ml，注射后无疼痛刺激。

（1）消除不适异的制剂性质第72页,共82页，星期六，2024年，5月第73页,共82页，星期六，2024年，5月（2）部位特异性

部位特异性即提高药物对靶部位的选择性。