2型糖尿病的药物治疗-梁干雄

2型糖尿病的合理用药中山市人民医院内分泌科梁干雄2015.03胰岛素分泌减少胰岛素作用异常肝糖输出增加2型糖尿病发病机制+

外周组织对葡萄糖利用异常InsulinGlucoseNormalIGT/diabetesTimeAdaptedfromGrodskyGM.Diabetes1989;38:673–8胰岛素的两相分泌5001530456090120150180min100150200250口服100g葡萄糖时间血浆胰岛素浓度︵μu/ml︶2型糖尿病肥胖者正常人1型糖尿病非糖尿病肥胖者放射免疫法测定近期目标远期目标控制糖尿病，防止出现急性代谢并发症预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量糖尿病控制目标主要降糖药物磺脲类第一代:氯磺丙脲；甲苯磺丁脲第二代:优降糖,达美康美吡达,糖适平第三代亚莫利达美康缓释片，格列吡嗪控释片列奈类／氯茴苯酸类列奈类：瑞格列奈氯茴苯酸类：那格列奈双胍类二甲双胍噻唑烷二酮类罗格列酮,吡格列酮

-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖

；伏格列波糖胰岛素常规短效：诺和灵、优泌灵中长效类似物超短效：诺和锐、优泌乐

长效：来得时、诺和平肠促胰岛素类Mimetic:Exenatide（Byetta®）Analog:Liraglutide(PHASEIII)(DPP二肽基肽酶)-IV抑制剂:

Sitagliptin;Vildagliptin餐后血糖餐后血糖餐后血糖餐后血糖InsulinAmylinIncretinsGLP-1GIPDPPivGIP：葡萄糖依赖促胰岛素样多肽GLP-1：胰升糖素样肽-1糖异生↓糖输出↓糖吸收↓组织利用↑葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖二甲双胍磺脲类/列奈类格列齐特/格列美脲…瑞格列奈，那格列奈…噻唑烷二酮罗格列酮吡格列酮食欲调节降糖药物主要治疗靶点DatafromHenry.Endocrinol

Metab

Clin.1997;26:553-573-Gitlin,etal.AnnInternMed.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,etal.AnnInternMed.1998;129:38-41MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Fonseca,etal.JClin

Endocrinol

Metab.1998;83:3169-3176

DatafromBell&Hadden.Endocrinol

Metab

Clin.1997;26:523-537-DeFronzo,etal.NEnglJMed.1995;333:541-549-Bailey&Turner.NEnglJMed.1996;334:574-579MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Goldberg,etal.DiabetesCare21:1897-1903降低HbA1c

改善胰岛素抵抗

促进胰岛素分泌

1.5%to2%磺脲类0/+++++

1.5%to2%双胍类+++00.9to1.7%格列奈类0++

0.5%to1.3%噻唑烷二酮类++++0

0.5%to1%-糖苷酶抑制剂00药物选择：药理效应单药治疗的效果

(decreaseinHbA1c%)-3-2.5-2-1.5-1-0.50InsulinSUTZDGLP.1analoguesDPP.4inhAcarboseMet目标是降低餐后血糖目标是降低基础血糖DIABETESCARE.2006;29(8):1964单个干预措施的优缺点干预措施优点缺点

胰岛素无剂量限制，便宜，改善血脂谱注射，监测，低血糖，体重增加

Exenatide（GLP-1)降低体重注射，较多胃肠道副作用，昂贵，应用经验少普兰林肽（pramlintide)降低体重注射，一天3次，较多胃肠道副作用，昂贵，应用经验少DIABETESCARE.2006;29(8):1964单个干预措施的优缺点众多荟萃分析显示二甲双胍有良好的疗效和安全性。被全球普遍接受为T2DM的一线用药二甲双胍是目前全世界主要使用的双胍类药物，上市已50多年由于其作用强，不引起低血糖，不增加体重等优点，成为2型糖尿病的主要用药在UKPDS研究中肥胖亚组使用二甲双胍后糖尿病大血管病变有改善，可惜的是强化组使用二甲双胍的人数仅有342例，说服力不够强，结果有待证实DPP研究显示二甲双胍在预防IGT发展为糖尿病方面有作用双胍类双胍类药物作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd

et.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994中位试验后随访8.8年后

终点 1997 2007任何糖尿病相关终点 RRR: 32% 21% P: 0.0023 0.013微血管疾病 RRR:

29% 16% P: 0.19 0.31心肌梗死 RRR: 39% 33% P: 0.010 0.005全因死亡 RRR: 36% 27% P: 0.011 0.002RRR=相对风险下降UKPDS80.NEngJMed2008;359:早期血糖控制的后续效应——二甲双胍强化治疗ADVANCE研究中强化降糖组以格列齐特缓释片作为基础用药，结果显示该组的糖尿病肾病的发生或恶化明显低于对照组。是目前品种最多的一类OAD，上市50多年，降糖作用强，最大的副作用是低血糖和增加体重。具有大型循证医学证据的品种有格列本脲，氯磺丙脲和格列齐特。(格列本脲和氯磺丙脲低血糖多）UKPDS研究强化降糖治疗组用格列本脲或氯磺丙脲后HbA1C水平低于对照组，其微血管并发症也明显降低。后续观察显示有后遗作用。磺脲类药物010302高亲和性高选择性高可逆性

低血糖事件

体重增加

心血管风险避免第一代磺脲类药物的不足之处：新一代磺脲类药物特点活性成分的释放最符合人体24h血糖昼夜变化谱白天血药浓度较高有效控制三餐血糖，夜间相对较低避免低血糖

避免过度刺激胰岛素释放，避免体重增加

ReavenGM.Diabetes.1988N=1007

FrancillardM.JNutrHealthAging.2001

格列齐特血浆药物浓度(mg/L)01204

81216

1824时间（小时）格列齐特缓释片现有瑞格列奈和那格列奈二个品种，降糖作用弱于SU类，但起效快，低血糖发生率低，也有增加体重的作用至今无大型循证医学证据表明对糖尿病大血管或微血管病变有何作用Navigator研究中使用了那格列奈，目的是评估其能否预防IGT发展为糖尿病以及能否降低IGT的大血管病变的风险（2010年结束）非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈药代动力学

服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(mg/l)2520151050300400有阿卡波糖和伏格列波糖主要降低餐后血糖，降糖作用较弱，但不引起低血糖，主要副作用是胃肠道反应目前尚无大型循证医学研究去观察对2型糖尿病大、小血管病变的作用糖苷酶抑制剂ACE（Acarbose

CardiovascularEvaluation)针对IGT患者STOP-NIDDM研究显示阿卡波糖可预防IGT发展为糖尿病α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---DREAM和ACT-NOW研究显示噻唑烷二酮类在预防IGT发展为糖尿病方面的效果优于其他药物。有罗格列酮和吡格列酮二种。能改善胰岛素抵抗、增强胰岛素敏感性，降糖作用较强，在持久控制血糖方面具有优势，主要副作用是增加心衰的潜在危险、增加体重和增加骨折发生率。ADOPT研究显示罗格列酮在长期控制血糖方面优于二甲双胍和格列本脲PROactive研究显示在心血管病变高危糖尿病人群使用吡格列酮对预防大血管病变方面可能有作用噻唑烷二酮类/reviews/oral-hypoglycemic-agents-treatment-type-ii-diabetes-mellitus-review.

噻唑烷二酮类脂肪肝脏肌肉直接激活PPARγ改变基因表达/转录直接激活PPARγ脂肪分解游离脂肪酸TNF-αLeptinAdiponectin激活PPARγ增加胰岛素敏感性噻唑烷二酮类药物的作用机制时间(年)HbA1C(%)01234506.08.07.06.57.5罗格列酮格列本脲二甲双胍与二甲双胍相比，罗格列酮

0.13(0.22~0.05)

%,P=0.002与格列本脲相比，罗格列酮

0.42(0.50~0.33)

%,P<0.001预设的4年分析时间点Adaptedfrom

KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.ADOPT研究罗格列酮长期稳定控制HbA1cPRoactive:Pioglitazonewasalsobeneficialofpreventingdeath,nonfatalMIandstrokeincaseofseriousheartfailure

Erdmann,Charbonnel,Wilcox,Skene,Massi-Benedetti,Yates,Tan,Spanheimer,Standl,Dormandy,DiabCare(2007)30:2773-78α-cellsβ-cellsTesseyJoseandSilvioEInzucchi.DiabetesandVascularDiseaseResearch2012;9(2):109-116DPP-4抑制剂通过调控胰岛α、β细胞改善血糖药物类别通用名制造商国外上市状态国内上市状态获得美国FDA批准获得欧盟EMA批准获得日本批准上市获得中国SFDA批准上市DPP-4抑制剂（口服）西格列汀Sitagliptin默沙东√√√2009.09维格列汀Vildagliptin诺华---√√2011.08沙格列汀Saxagliptin施贵宝√√√2011.11阿格列汀Alogliptin武田------√---利拉列汀Linagliptin勃林格殷格翰√√√2013.04GLP-1r激动剂艾塞那肽exenatide礼来√√√2009.05GLP-1类似物利拉鲁肽liraglutide诺和诺德√√√2011.03基于肠促胰岛激素的药物治疗选择

——根据体重选择治疗方案2型糖尿病治疗程序图饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素非超重患者BMI<24

3个月后HbA1c>7.0%2型糖尿病治疗程序图饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用胰岛素超重\肥胖患者3个月后HbA1c>7.0%BMI≥24

加用以下药物中的一种或多种：

噻唑烷二