卒中防治理念十年变迁-再谈规范化治疗(8月7日)

卒中防治理念十年变迁

--再谈缺血性卒中他汀治疗

十年前的卒中二级预防观念缺乏足够重视技术缺乏完善的策略，常用中药、活血化瘀、定期输液等十年间，他汀治疗卒中观念的重要转变卒中二级预防形势严峻

治疗指南不断更新200320042005200620072008200920102003EUSI欧洲卒中指南2006AHA/ASA美国卒中指南2008ESO欧洲卒中指南2008AHA/ASA美国卒中指南2009卒中抗血小板中国专家共识2010中国卒中二级预防指南new2005中国脑血管病防治指南今天的卒中二级预防Step1所有非心源性缺血性卒中：

----以他汀为基础的ASA策略有条件的做血管学检查寻找动粥证据：

----强化治疗策略有能力进行卒中分型者：

----个性化治疗策略Step2Step3完善的二级预防策略——“三步走”策略Anti-hypertension抗高血压治疗Anti-platelet抗血小板治疗SA卒中二级预防以他汀为基础ASAStatins

他汀治疗A“三步走”第一步：

2008ESC指南和2011ESC/EAC指南均强调：

非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀2008ESC卒中防治指南2011ESC/EAC血脂指南非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,A动脉粥样硬化在卒中发病中发挥重要作用LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.单核细胞黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成斑块形成炎症/氧化内皮功能受损LDL-C升高斑块形成及破裂事件卒中/TIA心绞痛/MI外周动脉疾病稳定和不稳定斑块引起卒中的机制厚纤维帽，小脂质核，动脉粥样硬化斑块斑块变大堵塞血管薄纤维帽，大脂质核动脉粥样硬化斑块血栓形成原位血栓栓塞栓子脱落堵塞远端研究显示，

即使小血管性卒中很多也与动粥病变有关一项尸检研究：对10个患者主要涉及内囊的11个梗塞灶进行病理切片学检查。并对受影响的穿支动脉跟踪解剖9例穿支动脉梗塞2例动粥斑块合并血栓4例动脉斑块引起狭窄1例载体动脉动粥病变堵塞穿支动脉口1例纤维玻璃样变2例由栓子栓塞所致1例梗阻性质不确定FisherCM.ArchNeurol.1979;36(2):65-73针对非心源性卒中二级预防的核心:

管理斑块&预防血栓预防血栓，阿司匹林应用广泛管理斑块，他汀备受关注他汀作为抗动粥治疗的基石，

近十几年来广泛用于冠心病防治针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血压

不仅仅与安慰剂对照

–与常规治疗或活性药物对照早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2005 TNT

IDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ对他汀研究的Meta分析：

他汀用于冠心病患者显著降低卒中风险ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALLTRIALS汇总分析(95%CI)0.79(0.73-0.85)试验1.0他汀更好对照更好1.20.80.60.40.2AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.26项实验，包括90,000病人的荟萃分析21%P<0.0001他汀用于卒中二级预防能否获益？指南推荐他汀的循证基础：

SPARCL及其亚组分析阿托伐他汀80mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者(n=4732)全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA（除外心源性）无CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dlSPARCL：首次专门针对

有卒中/TIA但无冠心病人群评估他汀疗效双盲阶段主要终点：致死或非致死卒中TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395SPARCL：阿托伐他汀使卒中患者

心脑血管事件风险显著降低AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.卒中卒中/TIA主要冠脉事件16%P=0.0323%P<0.00135%P=0.003SPARCL卒中亚型分析：

各缺血性卒中亚型的再发卒中风险一致性降低AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中/TIA大血管亚组TIA亚组小血管亚组不明原因组16％30％19％15％13％不同卒中亚型之间的再发卒中风险降低无显著差异，P

=0.421SPARCL使他汀防治卒中不再依附冠心病SPARCL是第一个专门针对卒中患者进行的他汀类药物研究，是他汀防治卒中的里程碑SPARCL研究中他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板治疗基础上获得的SPARCL提示我们应该更加重视他汀在卒中二级预防中的使用，不要再像以往那样总是跟着心内科的证据和指南2011AHA/ASA卒中指南强调：

即使无冠心病也推荐强化他汀治疗有动脉粥样硬化证据、LDL-C≥100mg/dL,即使无冠心病史也推荐用强化降脂效果的他汀治疗I,BFurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-002011最新研究：

原因不明的缺血性卒中使用他汀依然获益依据TOAST分型为原因不明的缺血性卒中，n=215，年龄15-49岁，平均随访9年，评估他汀使用情况与发生血管事件（卒中、心梗、其他动脉栓塞、血管重建或血管性死亡）的关系平均事件率20%11%0%使用Cox比例风险分析，调整年龄、性别、脂质异常、高血压、抗高血压药物、卒中年限和倾向得分，卒中后使用他汀者发生血管事件的风险更低（HR：0.23,0.08-0.66;P=0.006)从未他汀治疗未持续他汀治疗持续他汀治疗累积事件风险（%）随访时间（年）Neurology2011;77;426-430Heart网站述评：无明显动粥证据的卒中患者也应考虑处方他汀

据我所知，这一研究是目前唯一一项他汀用于年轻的不明原因缺血性卒中患者的研究。

所有缺血性卒中患者应考虑处方他汀，包括年轻的无明显动脉粥样硬化证据的卒中患者。——DrHowardSKirshner(田纳西州Vanderbilt医学中心)/article/1259737.do即使条件限制无法进行血管检查，

也不能无视斑块的存在有些斑块我们虽然未发现，但它已确确实实存在患者体内了。未发现的斑块中国症状性颅内大动脉狭窄的队列研究：

缺血性卒中患者中65%存在颅内外动脉粥样硬化赵性泉，2009中国ICAS报告脑动脉狭窄的分布无条件进行血管检查时，

依据指南积极寻找动脉粥样硬化高风险人群其它缺血性卒中/TIA（除外心源性卒中）缺血性卒中/TIA，伴以下任一危险因素：颅内外动脉粥样硬化糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟缺血性卒中/TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述>2.1mmol/L（80mg/dl）强化立即启动标准>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C值危险分层极高危(I)极高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%缺血性卒中合并下列任一动粥高危因素应强化他汀治疗糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟中华神经科杂志.2010;43(2):1-72010《中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南》

充分发挥他汀价值，进一步强调动脉粥样硬化性卒中积极他汀治疗指南强调：除心源性卒中外的其他缺血性卒中或TIA均应使用他汀卒中合并颅内外动脉粥样硬化斑块证据的患者应积极他汀治疗中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.药物10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀37%43%49%55%氟伐他汀15%21%27%33%洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀20%24%29%33%瑞舒伐他汀43%48%毒性剂量毒性剂量辛伐他汀27%32%警告剂量毒性剂量BMJ2003:326;1－72010年FDA/SFDA对辛伐他汀高剂量使用发布安全性警告红色部分为可以达到强化稳定逆转斑块治疗的剂量稳定逆转斑块强化治疗的降脂幅度应>40%立普妥稳定逆转斑块所需耐受剂量百分比最低稳定逆转斑块立普妥治疗窗最宽仅¼的耐受剂量即可实现更安全返回仅供内部交流立普妥vs瑞舒伐他汀

------更优越的安全性020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥®严重不良事件报告/百万处方140Circulation.2005;111:3051-3057严重不良事件：报告的致死性、威胁生命的事件或导致患者住院治疗的事件。2003-2004年他汀安全性报告：美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464立普妥(IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺基团分子结构中的磺酰胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍不同他汀对肾脏影响的差异机制不清NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR<30的患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整30–90不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整阿托伐他汀<15<30遵循指南：CKD患者他汀治疗

剂量调整建议临床实践中尽早发现合并CKD的患者随着他汀已经成为CHD患者的常规治疗，临床实践中建议合理、审慎的选择他汀，特别是：ACS-PCI患者接受大剂量他汀治疗；稳定型冠心病患者需要长期他汀治疗，特别是老龄、合并CKD、糖尿病时；启示他汀的肾脏安全性：结论和启示三步走第二步

积极寻找动粥证据给予强化治疗临床中，应积极寻找斑块证据

有动粥证据者给予足够强化的治疗寻找斑块证据，应完善血管学检查DuplexTCDCTAMRADSA……颈动脉ASAP

(2001)ATROCAP

(2002)ARBITER(2002)

冠状动脉GAIN

(2001)ESTABLISH

(2004)REVERSAL

(2004)

TWINS

(2009)既往积累众多立普妥®稳定/逆转冠状动脉和颈动脉斑块证据·大脑中动脉（MCA）或基底动脉（BA）狭窄·高脂血症入选患者(n=40)基线MRA

治疗后MRA2009年立普妥®又添治疗

颅内动脉粥样硬化研究的空白JNeurol.2009;256:187–193立普妥®40mg/天观察颅内动脉狭窄(IAS)的变化治疗期≥6个月立普妥®积极治疗：

颅内动脉粥样硬化改善过半JNeurol.2009;256:187–1932010对强化治疗干预动粥进程的探索1997.1.1—2007.12.30在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者(包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n＝

4378入选患者控制危险因素达标强化治疗稳定/逆转斑块1997年2003年2007年干预方法所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量TCD监测颈动脉斑块微栓子J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案降脂针对斑块依然进展的患者进行强化：有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗降压有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.以动粥斑块为靶目标进行强化治疗，

斑块进展患者大幅减少控制危险因素为目的治疗斑块为目的斑块进展患者百分比（%）J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.研究结论和启示卒中治疗从干预危险因素达标到强化治疗干预动粥进程可显著逆转斑块、减少颈动脉微栓子并显著改善预后积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的治疗启示事件（%）RR（CI）LDL-C每降低1mmol/L他汀强化组他汀标准组他汀强化vs.标准(5项研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0072010荟萃分析进一步支持SPARCL的结果：

强化他汀治疗进一步降低缺血性卒中风险0.50.7511.251.5Lancet.2010November13;37