噬血细胞综合征诊治进展

噬血细胞综合征内容介绍什么是噬血细胞综合征噬血细胞综合征的分类噬血细胞综合征的临床表现噬血细胞综合征如何诊断风湿病合并噬血细胞综合征噬血细胞综合征的治疗什么是噬血细胞综合征噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome,HPS)是一种单核巨噬细胞系统的反应增生性疾病。亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

(hemophagocyticlymphohistocytosis，HLH)噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞，血小板及其前体细胞。什么是噬血细胞综合征1939年由Scott和Robb-Smith首次提出组织细胞性髓性网状细胞增多症1979年Risdall等提出反应性噬血细胞综合征HLH分类原发性家族性/遗传性免疫缺陷综合征相关性–Chediak-Higashi综合征，Griscelli综合征，x性联淋巴细胞增生综合征多1岁以内发病HLH分类继发性感染病毒:EBV，CMV细菌真菌原虫恶性肿瘤淋巴瘤风湿病（也称为巨噬细胞活化综合征，MAS）临床表现发热，脾大–最常见其他：肝大，淋巴结肿大，黄疸，皮疹CNS受累：脑炎，脑膜炎，抽搐临床表现

——发热对于FUO患者，有血细胞减少，铁蛋白升高或可溶性(IL)-2受体a(sIL2Ra，也称为sCD25)需考虑HLH铁蛋白升高sCD25升高Still病自身免疫性疾病急性或慢性炎症恶性肿瘤自身免疫性疾病妊娠滋养细胞疾病慢性肾功能衰竭感染（HIV，TB）恶性肿瘤心肌病和MI血色病移植物抗宿主病慢性RBC输注感染急性或慢性肝病代谢综合征临床表现

——肝损害和凝血异常多数患者有肝损害，可以发生急性肝衰竭HLH患者可以发生肝小静脉闭塞病(肝窦阻塞综合征)95%的患者有DIC表现血小板减少，DIC，肝衰竭和血小板功能障碍并存时，CNS和消化道出血风险极高JournalofClinicalPathology,2007,60,1168–1169.临床表现

——血液系统贫血和血小板减少见于80%的患者骨髓可以见到噬血细胞HLH的诊断不依赖于噬血细胞噬血现象也可见于输血，感染，自身免疫病，骨髓增殖性疾病，溶血等AnnalsofClinicalandLaboratoryScience,2002,42,21–25.6%-65%可以出现皮肤改变斑丘疹，红皮病，水肿，脂膜炎，麻疹样红斑，瘀点，紫癜等皮肤活检见淋巴细胞浸润，可以找到噬血细胞临床表现

——皮肤ArchivesofDermatology,2002,138,1208.超过1/3患者可出现神经系统症状包括抽搐，假性脑膜炎，意识障碍，颅神经麻痹，精神运动性抑制，共济失调，兴奋，或低张力

50%CSF异常，细胞增多，蛋白升高，和/或噬血细胞视网膜出血，视神经水肿，脉络膜浸润周围神经病变

临床表现

——神经系统BritishJournalofHaematology,2008,143,75–83.Neurology,2012,78,1150–1156.Fig.A1-year-oldgirlwithHLHwithCNSinvolvement临床表现

——神经系统24例儿童风湿病合并HPS患者中50%肺受累42%心脏受累16%肾脏受累Rheumatology(Oxford)2001;40:1285–1292.临床表现

——其他脏器HPS肺损害可以表现为呼吸衰竭HRCT示磨玻璃影和实变，类似于重症肺炎或肺泡出血JBrasPneumol.2008Feb;34(2):118-20.网状内皮系统受累器官活检可见到组织细胞浸润，并有噬血现象临床表现

——网状内皮系统LeukemiaResearch,2006,30,1299–1303.实验室检查血细胞减少多为全血细胞减少高甘油三脂(TG)血症铁蛋白升高纤维蛋白原降低实验室检查骨髓象早期为增生性骨髓象，噬血细胞现象不明显极期组织细胞显著增生，可有明显的吞噬现象晚期骨髓增生度降低，很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别2004年HLH诊断标准符合HLH的分子诊断(PRF1,UNC13D,STXBP2,RAB27A,STX11,SH2D1A,或XIAP)符合以下临床和实验室标准(5/8)发热脾大血细胞减少≥2系高甘油三脂血症和/或低纤维蛋白原血症铁蛋白升高CD25升高NK细胞活性降低或缺失骨髓，脾或LN中发现噬血现象2009年修订标准(1)分子生物学诊断符合HPS或X-连锁淋巴组织增生综合征（XLP)(2)以下指标4条中至少符合3条：发热脾大血细胞减少≥2系有肝炎表现(3)以下指标4条中至少符合1条：骨髓，脾或LN中发现噬血现象铁蛋白升高sCD25升高NK细胞活性降低或缺失(4)其他可支持HLH诊断的指标：高甘油三脂血症低纤维蛋白原血症低钠血症HematologyAmSocHematolEducProgram,2009,127-131靶细胞NK细胞/CTL靶细胞凋亡IFN-γ升高活化巨噬细胞吞噬作用清除病原体

靶细胞活化的NK细胞/CTL正常功能病理生理靶细胞NK细胞/CTL靶细胞活化的NK细胞/CTL细胞凋亡靶细胞持续存在↑NK/CTL增殖↑INF-γ活化的巨噬细胞↑↑细胞因子HLH参与发病的细胞因子发热–IL-1,IL-6血细胞减少噬血造血抑制：IFN–γ,TNF-a,IL-1β铁蛋白升高-巨噬细胞分泌的IL-1β高甘油三脂血症-TNF-a抑制脂蛋白脂肪酶凝血障碍IL-1β激活纤溶酶原IFN-γ,TNF-a升高导致DIC肝损害IFN-γ

胆汁淤积,Fas/Fas-ligand细胞凋亡肾衰竭-IL-6升高sCD25升高

–活化的T淋巴细胞分泌风湿病合并HPS有何特点？AID并发HPS的一般资料、治疗及预后AID并发HPS患者的临床表现风湿病相关HLH（MAS）疾病（例数）疾病（例数）sJIA（219）白塞病（1）SLE（94）PAN（6）AOSD（37）AS（2）川崎病（25）MCTD（1）RA（13）结节病（5）DM（7）SS（3）SSc（5）WG（1）未分类疾病（2）共117篇文献，报道421例患者风湿病合并MAS的诱因16例患者合并感染4CMV,4EBV,1HSV-1,细小病毒B19,2甲型肝炎,1粟粒性结核，2组织胞浆菌病，1内脏利什曼病，20例患者可能因免疫抑制诱发阿达木单抗，英夫利昔单抗，依那西普，来氟米特，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤其他诱因非霍奇金淋巴瘤，抗疟药风湿病合并MAS诱因因疾病谱不同而不同

SLE、成人斯蒂尔病继发的HLH常与疾病本身活动有关而类风湿关节炎、结节性多动脉炎、混合性结缔组织病、系统性硬化病、干燥综合征继发的HLH多与感染有关任何感染均可引起风湿免疫相关性HLH，包括病毒、细菌、真菌、甚至寄生虫，以病毒感染最为常见

ArthritisRheum.2003;49(5):633-9.风湿病合并MAS的发生机制免疫调节异常免疫活性细胞积聚炎性因子大量产生风湿病合并HPS的发病机制风湿病合并HLH的诊断符合2004年HLH诊断标准临床表现和实验室指标具有特殊性，与其他HPS不完全相同铁蛋白升高同时伴血红素氧合酶(HO-1)水平升高时风湿病合并HLH的特异性指标ArthritisResTher.2005;7(3):R616-24HLH的治疗原则治疗目的治疗方法抑制炎症（免疫抑制，免疫调节）激素，IVIG环孢素，抗细胞因子治疗清除活化的免疫细胞和（感染的）APCs（CTLs，组织细胞）激素，依托泊苷，T细胞抗体(抗胸腺球蛋白，alemtuzumab），利妥昔单抗去除初发因素抗感染治疗支持治疗（粒细胞缺乏，凝血异常）抗真菌，抗生素，血浆免疫重建HSCT治疗激素+依托泊苷（etoposide）+环孢素A大剂量甲泼尼龙联合氟达拉滨或加用丙种球蛋白血浆置换骨髓移植家族遗传非家族性：如果免疫/化学治疗无效治疗EBV-相关EBV-特异性抗病毒治疗无效

免疫调节TNF-a抑制剂其他治疗:anti-IL-1,anti-CD25,anti-CD20,IFN-a风湿病相关MAS的治疗药物药物药物环孢素阿巴西普阿那白滞素抗胸腺细胞球蛋白依那西普糖皮质激素IVIG萘普生依托泊苷脾切除