临床普通肝素、低分子肝素、甲磺酸萘莫司他等血透抗凝治疗用法、注意事项、并发症及处理

临床普通肝素、低分子肝素、甲磺酸萘莫司他等血透抗凝治疗用法、注意事项、并发症及处理血液透析是终末期肾脏病患者肾脏替代疗法之一，

抗凝治疗是提升透析质量的关键环节。在血透过程中应用抗凝剂的主要目的包括：①维持体外循环顺畅；②预防因体外循环诱发的凝血活化，从而降低机体合并血栓性疾病的风险；③同时减少血液细胞与透析膜接触所可能引发的炎症反应。然而，应用抗凝剂需严格注意，因为抗凝过度或不足都可能导致并发症的出现，或对血透疗效产生不利影响。本文总结了临床常用5种抗凝剂的用法与注意事项、可能出现的并发症、处理办法，以期为各位提供参考。一、普通肝素普通肝素是由双糖交联形成的粘多糖硫酸酯，分子量5000～100000道尔顿。肝素类药物本身并没有抗凝作用，但与抗凝血酶结合后，可极大提高后者结合并灭活凝血因子（特别是凝血因子Xa和Ⅱa）的活性。普通肝素应用后3～5min即可达到全身抗凝效果，其代谢机制尚未十分清楚，目前认为肝脏和网状内皮系统是肝素代谢的主要途径，正常半衰期0.5h，肾衰竭患者可延长至3h。用法与注意事项（1）血液透析、血液滤过或血液透析滤过

一般首剂量37.5～62.5U/kg（0.3～0.5mg/kg），追加剂量625～1250U/h（5～10mg/h），间歇性静脉注射或持续性透析器/滤器前静脉输注（常用）；血液透析结束前30～60min停止追加。应依据患者的凝血状态个体化调整剂量。（2）血液灌流、血浆吸附或血浆置换一般首剂量62.5～125U/kg（0.5～1.0mg/kg），追加剂量1250～2500U/h（10～20mg/h），间歇性静脉注射或持续性透析器/滤器前静脉输注（常用）；预期结束前30min停止追加。实施前给予500U/dL（4mg/dL）的肝素生理盐水预冲、保留20min后，再给予生理盐水500mL冲洗，有助于增强抗凝效果。肝素剂量应依据患者的凝血状态个体化调整。（3）连续性肾脏替代治疗（CRRT）采用前稀释的患者，一般首剂量1875～2500U（15～20mg），追加剂量625～1250U/h（5～10mg/h），静脉注射或持续性透析器/滤器前静脉输注（常用）；采用后稀释的患者，一般首剂量2500～3750U（20～30mg），追加剂量1000～1875U/h（8～15mg/h），静脉注射或持续性静脉输注（常用）；治疗结束前30～60min停止追加。抗凝药物的剂量依据患者的凝血状态个体化调整；治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少。并发症出血、肝素诱导的血小板减少症（HIT）、脂代谢异常、骨质疏松、低醛固酮血症等。处理①出血可使用鱼精蛋白1mg拮抗100U普通肝素比例计算剂量，进行拮抗；②对于确诊或高度怀疑HIT的患者，应立即停用肝素类药物，并使用凝血酶直接抑制剂阿加曲班、Xa因子抑制剂达那肝素、磺达肝癸钠或甲磺酸萘莫司他等，但使用半衰期短的抗凝剂（如阿加曲班、甲磺酸萘莫司他）时，在RRT间期仍需全身抗凝避免血栓栓塞。既往存在HIT的患者，RRT时应尽量避免再次暴露于肝素类药物。二、低分子肝素低分子肝素是从普通肝素经过酶解纯化制造的小片段肝素，分子量约4000～6000道尔，且全长片段至少60%分子量小于8000道尔顿的肝素盐，被认为是预防和治疗静脉血栓的首选抗凝药物。与普通肝素相比，低分子肝素与内皮细胞、血浆蛋白及血小板的非特异性结合较少，具有更高的生物利用度，缩短了起效时间，也减少了透析器表面纤维蛋白沉积，但目前仍无充足证据证实，低分子肝素与普通肝素在滤器寿命及出血事件上存在差异。低分子肝素半衰期为2～4h，由于主要由肾脏清除，在肾功能不全及透析患者中代谢明显延长，过量使用存在出血风险。用法与注意事项一般给予60～80IU/kg，静脉注射。血液透析、血液灌流、血浆吸附或血浆置换的患者，无需追加剂量。CRRT患者，可每4～6h给予30～40IU/kg静脉注射，治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少。有条件的单位应监测血浆抗凝血因子Xa活性，根据测定结果调整剂量。并发症出血、HIT、低血压、过敏反应。处理①存在出血风险可使用鱼精蛋白中和，但效果有限。每0.5～1.0mg鱼精蛋白中和1mg依诺肝素，每1mg鱼精蛋白中和100U达肝素钠。②对使用鱼精蛋白效果不佳的患者，可考虑补充凝血因子Ⅶa。③不推荐既往存在HIT病史的患者使用低分子肝素。三、局部枸橼酸盐（枸橼酸钠）抗凝钙离子是凝血级联反应中的必需因子，枸橼酸钠通过可逆性螯合体外循环中的钙离子达到抗凝效果。枸橼酸钠抗凝作用仅局限于体外循环，患者体内凝血功能未受损害。

证据表明，与肝素相比，枸橼酸钠可减少出血并发症和输血需求，同时延长过滤器寿命。用法用于血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT患者。枸橼酸浓度为4%～46.7%，以临床常用的一般给予4%枸橼酸钠为例。①在使用无钙透析液/置换液时4%枸橼酸钠180ml/h滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度0.25～0.35mmol/L；②在静脉端给予氯化钙生理盐水（10%氯化钙80mL加入到1000mL生理盐水中）40mL/h或10%葡萄糖酸钙25～30ml/h，控制患者体内游离钙离子浓度1.0～1.35mmol/L；直至血液净化治疗结束。也可采用枸橼酸透析液/置换液实施，或采用含钙透析液/置换液进行体外枸橼酸局部抗凝。注意事项无论采用何种透析液/置换液，均应控制体外循环的游离钙离子浓度在

0.25～0.35mmol/L，否则达不到抗凝作用；控制体内游离钙离子浓度1.0～1.35mmol/L，否则将增加出血风险；并且临床应用局部枸橼酸抗凝时，需要考虑患者实际血流量、并应依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠（或枸橼酸透析液/置换液）和钙剂的输入速度。治疗过程中，如果管路动脉端或患者静脉采血检测的总钙/游离钙（TCa/iCa）＞2.5，提示机体不能及时充分代谢枸橼酸盐，应减少枸橼酸钠输入剂量或停止治疗。需要注意的是：使用1mmol的枸橼酸盐抗凝治疗，最终体内将增加3mmol钠、1.5mmol钙和3mmol碳酸氢根。因此，单纯血液灌流、单纯血浆吸附或双重血浆置换时，不宜采用枸橼酸钠抗凝。并发症代谢性碱中毒、代谢性酸中毒、低钙或高钙血症、低镁血症、高钠血症、营养及血糖紊乱。处理①代谢性碱中毒：降低血流量，减少枸橼酸盐输注速度，增加透析液或置换液流量，降低透析液和置换液的碱基和钠离子含量等。②代谢性酸中毒：a.枸橼酸盐不足：增加血流量及枸橼酸盐输注速度、减少透析液及置换液流量、增加透析液或置换液碳酸氢盐浓度、额外补充碳酸氢钠等；b.

枸橼酸代谢减少、枸橼酸钙蓄积：在肝功能受损、严重低氧血症、循环衰竭等情况下常见，伴有离子钙水平下降而总钙水平增加。总钙/离子钙>2.1存在枸橼酸蓄积倾向，总钙/离子钙>2.5提示枸橼酸蓄积，调整措施有减少血流量及枸橼酸盐用量，增加枸橼酸钙清除等。③低钙或高钙血症：准确分析原因，对症处理。④低镁血症、高钠血症：补充镁离子、调整置换液及透析液中钠离子。四、阿加曲班阿加曲班是一种合成小分子药物，分子量527道尔顿，可与凝血酶催化位点可逆性结合，抑制血纤维蛋白的形成、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、PC的活化及血小板聚集。阿加曲班主要由肝脏代谢，高通量透析时很少清除，血液透析滤过影响不确定。肾功能正常人群半衰期15～30min，血液透析患者中半衰期为35min。用法与注意事项血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT患者，一般首剂量250μg/kg、追加剂量2μg/(kg•min)，或2μg/(kg•min)持续滤器前输注；CRRT患者给予1～2μg/(kg•min)持续滤器前输注；血液净化治疗结束前20～30min停止追加。应依据患者血浆

APTT

的监测来调整剂量。并发症及处理出血是阿加曲班主要并发症。尚无拮抗剂，发生出血后减少剂量或停药止血。五、甲磺酸萘莫司他甲磺酸萘莫司他是一种合成的短效丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有多靶点抗凝效应，作用于凝血酶、Ⅶa、Ⅹa和Ⅻa等关键凝血因子，可用于体外循环的抗凝。萘莫司他在体外循环中注入血液后即开始降解，血液净化还通过弥散、对流和吸附等方式清除相当比例的萘莫司他，少量进入体内后则通过肝脏和血液快速降解，半衰期仅5～8min，对体内凝血功能影响较小，因而具有体外局部抗凝特性。与其他抗凝剂应用于全身抗凝相比，萘莫司他显著降低出血发生率，不仅适用于常规血液净化抗凝，还适用于存在出血风险和活动性出血的患者。目前，萘莫司他已应用于除活性炭吸附以外的所有血液净化模式。用法与注意事项①IHD（间歇性血液透析）甲磺酸萘莫司他20mg先用5%葡萄糖溶解，然后加入0.9%氯化钠注射液500mL中，预充体外循环和透析器。体外循环建立后，以20～50mg/h的速率通过动脉端持续输注；维持活化凝血时间（ACT）在140～180秒或活化部分凝血活酶时间（APTT）为基线的1.5～2.0倍。②CRRT（连续性肾脏替代治疗）以0.1～0.5mg/(kg•h)的剂量持续输注，无首剂负荷；维持ACT在180～250秒或APTT为基线的2.0～2.5倍。并发症偶见恶心、呕吐、血小板减少、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、高钾血症、低钠血症、肝功能异常等。处理在极少数情况下需要停止给药。甲磺酸萘莫司他罕有过敏反应，个案病例报道显示其可导致休克、呼吸困难，甚至心脏骤停等，应立即停药并避免再次使用。六、前瞻抗凝药物1、反义寡核苷酸（ASO）ASO是针对特定基因表达的调控工具。FXI是FXIa的前体形式，而

FXIa是一种由肝脏主要合成的丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中扮演着重要角色。除了激活因子IX外，FXIa还能激活因子V、VIII、X和XII，并且能够抑制凝血调节因子。ASO属于FXI的一种，如IONIS-XIRX和Fesomersen，目前正处于临床试验阶段。IONIS-FXIRX

是首个进入2期临床试验的FXI靶向ASO。它通过靶向肝脏中的XI因子mRNA，以剂量依赖的方式降低血浆中的XI因子浓度。血浆浓度的最大降低通常出现在治疗开始后的3~4周，并且在停止治疗后，效果可以持续数周。初步研究结果显示，血液透析对IONIS-FXIRX的药代动力学和耐受性没有负面影响，并且能够有效减少透析通路的凝血事件。Fesomersen是第二代ASO，通过与肝脏中的去唾液酸糖蛋白受体结合来发挥作用，这种结合形式的ASO比未结合的分子更有效。最近的一项II期剂量范围随机对照试验评估了新型因子XI抑制剂Fesomersen在血液透析患者中的安全性和