镍光氧化还原协同催化烯烃的α-选择性氢氨烷基化 - 副本

正文烷基胺广泛存在于天然产物和药物分子中，是一类非常重要的结构单元。因此，发展高效构建烷基胺的方法具有重要研究价值。其中，催化烯烃的氢氨烷基化（Alkenehydroaminoalkylation）是构建烷基胺骨架最直接和高效的方法之一，其原子和步骤经济性很高，同时也是实现烯烃增值化转化的有效途径。过渡金属催化两电子转移过程的烯烃的氢氨烷基化反应由于涉及到N-邻位惰性C-H键活化断裂，因此反应条件较为苛刻（高温），官能团兼容性差，底物普适性有待提高。与两电子转移过程相比，通过氨烷基自由基对烯烃进行Giese加成实现氢氨烷基化具有条件温和、官能团兼容性好等优势。然而，由于α-氨烷基自由基具有较强亲核性，受极性匹配因素影响，烯烃底物范围大大局限在缺电子烯烃如丙烯酸酯类型底物；且α-氨烷基自由基通常都是加成在缺电子烯烃的β位（β-选择性），只能获得线性烷基胺。因此，发展新的策略实现α-选择性合成支链烷基胺，且拓展烯烃底物范围到非活化烯烃是亟待解决的问题。一直致力于可见光/镍协同催化自由基偶联反应研究（Angew.Chem.Int.Ed.

2020,

59,17910;

Angew.Chem.Int.Ed.

2022,

61,e202114731），近日，该课题组又报道了通过可见光/镍氢协同催化策略实现了烯烃的氢氨烷基化反应，获得了优异的α-选择性（图1），该方法与传统Giese加成反应只能获得β-选择性形成优势互补。并且借助NiH“链行走”机制还可以实现远端非活化烯烃的迁移氢氨烷基化。该反应对于烯烃和胺都具有广谱的底物普适性，一系列活化、非活化的末端烯烃和多取代大位阻内烯烃都能反应，且官能团兼容性很好。图1.烯烃的区域选择性氢氨烷基化作者首先选取甲基肉桂酸酯作为烯烃模型底物与α-硅甲基取代哌啶反应来探索烯烃的α-选择性氢氨烷基化。经过一系列条件筛选发现该反应在有机光敏剂4-CzIPN和NiBr2•DME/BC镍催化剂组合下可以获得90%GC产率、且单一α-选择性的产物。该反应具有良好的底物普适性，各种取代类型的肉桂酸酯底物都可以顺利发生反应，且反应可以兼容酯基、氰基、TBS保护醚、硫醚、硅基、卤素以及磺酰胺基等。此外，一系列药物分子中广泛存在的杂环骨架如噻吩、吡啶、吲哚、嘧啶、苯并噻唑等都可以引入到目标分子中。除了肉桂酸酯类底物，丙烯酸酯、丙烯酰胺底物仍然可以得到单一α-选择性氨烷基化产物。值得一提的是，此类底物在文献中只能获得β-选择性产物。此外，该策略对于挑战性的多取代内烯烃底物仍然适用，从而可以构建全碳季碳中心（图2）。进一步，通过NiH迁移技术可以实现非活化烯烃的远程迁移氢氨烷基化。无论碳链长短，反应都可以位点专一性地发生在羰基α-位，链行走最长可以跨越8个碳并仍然保持中等的收率。最后，对一系列α-硅基取代三级胺进行考察，结果显示各种环状和开链三级胺都可以适用，尤其是哌啶、吗啉、哌嗪等一些重要的杂环胺底物可以顺利参与反应，普遍获得良好到优秀的产率。该反应为构建结构新颖的非天然β-氨基酸骨架提供了高效合成方法。图2.底物普适性考察接着，作者对反应机理进行了探究：氘代iPrBr实验表明反应是经NiH迁移插入而非Giese加成启动。此外，作者合成了一系列氘代烯烃底物进行动力学同位素效应实验（KIE），结果表明NiH迁移插入和β-H消除是快过程；而使用α-氘代的硅烷进行反应时可以观察到较大的二级同位素效应，这一实验表明单电子氧化α-硅烷成α-氨基自由基或者亚胺正离子可能是反应的决速步。此外，反应监测到二胺产物生成，表明α-氨基自由基和亚胺正离子物种都可能存在。基于以上实验，作者提出了如下反应机理：Ni0与iPrBr发生氧化加成和β-H消除得到NiH物种，进而对烯烃进行连续的迁移插入和的β-H消除（“链行走”）过程到达羰基的α-位生成热力学稳定的α-羰基镍中间体；另一方面，α-硅胺经可见光催化剂单电子氧化生成α-氨基自由基后被α-羰基镍捕获生成三价镍，再经还原消除得到目标产物和一价镍；一价镍与低价光催化剂发生单电子转移再生零价镍和基态光催化剂。该反应还可能存在另外一种途径：α-氨基自由基可以进一步被单电子氧化成亚胺正离子，α-羰基镍异构成烯醇镍进一步与硅阳离子交换生成烯醇硅酯，最后与亚胺正离子发生Mannich类型反应也可以得到产物（图3）。图3：机理研究和可能反应路径总结课题组利用镍/可见光协同催化策略实现了烯烃的α-选择性氢氨烷基化，该反应具