重排三萜spirochensilide A的仿生合成 - 副本

正文结构丰富多样，生物活性显著的三萜天然产物都是众多传统中药的重要组成成分之一，如羊毛甾烷型三萜天然产物凭借其出色的抗炎镇痛、抗病毒、抗植物病原菌、以及抗肿瘤等活性成为药物化学家关注的重点。SpirochensilidesA-B是2015年兰州大学从秦岭冷杉的枝叶中分离得到了一类结构新颖的羊毛甾烷型三萜天然产物（图1A）。结构上，它们具有螺[4.5]癸烷（B，C环）模块组成的6/5/6/5独特的四环全碳骨架，以及两对相邻的全碳手性中心（C8/C10和C13/C17）。生物活性方面，其对NO的产生有中等抑制作用，可作为炎症研究的潜在探针分子。与此同时，他们还推测SpirochensilideA是由环氧化合物5经Meinwald重排、酶催化的C17C-H氧化及两步Wagner-Meerwein重排反应来得到的（图1B）。其独特的骨架结构和生物活性吸引国内外合成化学家的关注。2020年北京大学的杨震课题组（J.Am.Chem.Soc.

2020,142,

8116−8121）以半频哪醇重排、钨介导的环丙烯Pauson-Khand反应以及单线态氧促进的氧化环化反应为关键反应以22步，2.2%总收率完成spirochensilideA的首次不对称全合成。图1SpirochensilideA的结构及生源分析近日南开大学邓军课题组利用生源网络分析方法（BioinspiredStructureNetworkAnalysis）对spirochensilideA开展了生源分析，并提出了spirochensilideA的可能生源合成途径（图1C）。作者认为，羊毛甾醇（4）在一系列酶催化下首先在C17位进行选择性C-H氧化、四取代双键环氧化后，发生两步Wagner-Meerwein甲基迁移重排，形成关键中间体10，接着发生Meinwald重排得到6/5/6/5四环骨架，进一步关上螺缩酮环最终的得到SpirochensilidesA。该合成的难点主要在于：如何通过化学手段实现C17位的立体选择性惰性C-H键氧化，调控Wagner-Meerwein双甲基迁移重排以及Meinwald重排反应的选择性。图2SpirochensilideA的仿生合成如图2所示，基于以上的合成设想，作者从商业可得的羊毛甾醇（4）出发，历经17步实现了三萜天然产物spirochensilideA的仿生合成。具体转化过程请见全文，在这里我们详细解析一下几步关键反应的设计及优化过程：C17位立体选择性氧化为了引发后续的Wagner–Meerwein重排反应，需要首先在C17位预装能够引发碳正离子的官能团，如羟基、卤素、环氧等等。尽管目前惰性C-H键活化反应取得了飞速发展，在复杂底物如羊毛甾醇lanosterol的骨架上实现立体专一性的3级C-H氧化还是非常困难的，作者曾尝试如Breslow所发展的导向氯代等策略都没有取得成功（详见SupportingInformation）。幸运的是，现在西湖大学的杨丹教授所开创的C-H键氧化方法（以三氟甲基酮作为导向基团，过氧丙酮（DMDO）作为氧化剂，J.Am.Chem.Soc.

1998,

120,6611–6612.），可高效实现C17位立体选择性氧化，这也是首次将该化学应用于复杂天然产物的合成中。Wagner–Meerwein重排条件优化图3Wagner–Meerwein重排条件优化Wagner–Meerwein重排反应在萜类天然产物的生物合成中是一个比较常见的反应，然而目前所能实现的Wagner–Meerwein重排反应大多为单个甲基的迁移，连续两个甲基的串联迁移难度非常大，这也可以从Heretsch课题组的合成中得到印证（J.Am.Chem.Soc.

2022,

144,11574.）。经过一系列条件筛选（图3），以双环氧化合物15为底物，最终在BF3·OEt2条件下，作者可以优先活化三取代环氧，引发两步连续的Wagner–Meerwein重排反应得到中间体17，同时近一步增加BF3·OEt2当量可在相同条件下继续反应得到Meinwald重排产物18，完成了核心四环骨架的构建。值得注意的是，作者以双环氧化合物15为Wagner–Meerwein重排反应底物是基于几方面考虑：第一，可以通过控制BF3·OEt2当量和反应温度实现依次启动Wagner–Meerwein重排反应和后续的Meinwald重排反应；第二，C16-C17环氧开环后保留的C16位羟基可以为后续螺缩酮环系的高效构建提供助力；最后，C17羟基化合物14由于其反应活性较低，在Lewis酸催化下优先发生四取代环氧的开环反应，从而难以引发Wagner–Meerwein重排反应。螺缩酮环系的构建得到四环中间体18之后，只需完成螺缩酮环系的构建即可完成spirochensilideA的仿生合成。作者认为在安装侧链碳骨架和调整氧化态之后，可以通过一步环化缩合直接构建右侧螺缩酮环系。将18中C16位的羟基用TMS保护基保护，将侧链的酯用DIBAL-H还原至醛，通过HWE反应增碳，得到中间体20。将C23位用SeO2进行烯丙位氧化得到烯丙醇，并用DMP将其氧化为酮，得到中间体21。至此，侧链碳数和氧化态调整完毕，在光照条件下将双键顺反异构化之后，在酸性条件下一步脱出16-OH的TMS保护并完成螺缩酮结构的构建。最后氢氟酸脱出3-OH的TBS保护，得到天然产物spirochensilideA。总结通过生源分析及理性的合成设计，以选择性C-H