巨幼红细胞贫血临床医学八制

巨幼红细胞贫血临床医学八制文档ppt血液的构成-模式图血液有形成分血浆；凝血因子和抗体RBCWBCPt(100-300)×109/l男性：400-500万/立方毫米女性：350-500万/立方毫米粒细胞无粒细胞中性粒细胞：50-70%嗜酸性粒细胞：0.5-5%嗜碱性粒细胞：0-0.75%淋巴细胞：20-40%单核细胞：1-8%血细胞生成-模式图增殖分化造血的过程-模式图贫血(Anemia)Anemia=Bloodlessness,指血液的缺乏指单位容积外周血中RBC总数，或Hb浓度，或RBC压积低于正常值下限WHO：单位容积外周血中Hb量低于正常参考值的95%作为贫血的诊断标准贫血的诊断标准（我国）新生儿（<14天）：145g/L6月~6岁：110g/L6岁~14岁：120g/L海拔每升高1000米，相应诊断标注中的Hb↑4%

-全国新生儿会议，1982年贫血的分类根据贫血的严重程度：轻度，中度和重度根据红细胞的大小：正细胞性，小细胞性（单纯性和低色素性），和大细胞性根据贫血的病因：红细胞生成不足和红细胞破坏增加或丢失过多贫血的临床表现缺铁性贫血由于铁摄入或者吸收障碍，体内需求增加，或者丢失过多而引起的体内铁供应不足导致红细胞内的血红蛋白(Hb)合成障碍形态学上表现为小细胞低色素性贫血是各年龄组，尤其是儿童贫血的主要原因正常外周血RBC形态RBCs:centralpallorabout1/3thesizeoftheRBC;minimalsizeandshapevariations.IDA:RBC呈小细胞低色素RBCs：体积减小，中央淡染区扩大定义和基本概念(Definition

BasicConcepts)巨幼细胞性贫血是指红细胞以“巨幼样变”(megaloblastictransformation)为共同形态学特征的一组贫血，为最常见大细胞贫血(macrocyticanemia)类型DNA生物合成和细胞分裂障碍：病理生理关键环节Hb生物合成：相对正常核浆发育不同步(nuclear-cytoplasmicdyssynchronization)：细胞核发育和成熟落后为巨幼样变的基础，可同时累及三系细胞叶酸、维生素B12缺乏或代谢障碍：最常见病因巨幼细胞贫血为造血系统表现，尚可出现神经精神等其他表现一般2~4天后临床症状改善，Ret开始增加，1周达高峰，2周后降至正常；血清叶酸3g/L，可确诊为叶酸缺乏先天性VitB12转运和代谢缺陷：(1)transcobalamin-II缺乏或异常；两种类型贫血鉴别(二)造血细胞增殖分化异常和无效造血等影响血细胞DNA合成缺铁性贫血巨幼细胞性贫血HB合成正常胞浆Dietarydeficiency巨大血小板(macrothrombocytes)叶酸和或VitB12缺乏血清VitB12400ng/L（300pmol/L）可排除VitB12缺乏每日需要量200~400g，每日更新率（turn-overrate）2%~4%。核苷类似物影响核酸合成叶酸和维生素B12代谢叶酸(folicacid,folate)(pterolylpolyglutamates[PteGlus])和VitB12均为水溶性B族维生素与胸腺嘧啶脱氧核苷(thymidine)(DNA合成)和蛋氨酸生物合成密切相关，具有极为重要的生物学功能VitB12即钴胺素(cobalamin)，包括5’-脱氧腺苷钴胺素(5’-deoxyladenosyl-Clb)、甲基钴胺素(methyl-Clb)、羟钴胺素(hydroxo-Clb)三种天然形式，以及氰钴胺维生素(cyano-Clb)。钴胺素是人体唯一储存的水溶性Vitamin叶酸、VitB12每日推荐摄入量(recommendeddailyallowance,RDA)(

g/d)年龄FolicacidVitaminB120-6months650.47-12months800.51-3yrs1500.94-8yrs2001.29-13yrs3001.814-18yrs4002.4

19yrs4002.4Pregnantwomen6002.6Lactatingwomen5002.8VitB12需求量1

g/d，食物含量20-30

g/d，每日摄入量2-3

g/d叶酸和VitB12代谢的比较叶酸VitB12理化性质水溶性B族维生素水溶性B族维生素食物来源绿色蔬菜、水果和豆类禽蛋、乳类、猪牛肉和鱼水溶性yesyes储存量和部位肝脏，约7mg(5-10mg)3mg(2-5mg)，肝脏肠道吸收部位十二指肠和空肠回肠代谢功能一碳基团转运DNA和蛋氨酸合成机体储存量4~5月所需2~12年所需Dietarydeficiency常见少见巨幼细胞贫血yesyes神经精神症状noyes叶酸主要来源于绿色蔬菜、肝脏和肉类。每日需要量200~400

g，每日更新率（turn-overrate）2%~4%。单纯停止摄入数月后即可发生缺乏VitB12只能由微生物合成，因此主要来源于动物性食物(肉类、禽蛋和乳汁品)，每日需要量1~3

g，每日更新率（turn-overrate）仅0.03%~0.06%。单纯停止摄入数年才会发生缺乏叶酸摄取和吸收主要是一个受体介导的过程，肠道吸收过程远较VitB12简单食物中的叶酸多谷氨酸首先被水解为单体，主要经十二指肠和小肠近端叶酸受体(转运蛋白)吸收入血，转运至肝脏，并代谢为5’-甲基四氢叶酸(5’-methyltetrahydrofolate,5’-MTHF)。遗传性叶酸受体/转运蛋白缺乏导致“遗传性叶酸吸收异常”(hereditaryfolatemalabsorption,

HFM)，但极为罕见。甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和谷氨酸亚胺甲基转移酶(glutamateformiminotransferase)缺乏也可导致先天性叶酸代谢异常叶酸吸收和转运食物Cbl进入胃腔与动物性蛋白结合胃蛋白酶和胃酸促进Cbl游离与壁细胞和唾液腺细胞分泌的R蛋白结合十二指肠中胰酶降解Cbl-R蛋白复合物，释放出Cbl与内因子(intrinsicfactor,IF)结合在回肠远端，Cbl-IF与粘膜细胞表面受体cubilin结合，进入细胞与氰钴胺转运蛋白(transcobalamin,TC)结合，最终经门脉系统吸收入血将Cbl转运至各组织细胞。Cbl-TC复合体经内吞方式进入细胞，最终酶解代谢为两种活性成分甲基氰钴胺（methylcobalamin）和腺苷氰钴胺（adenosylcobalamin）钴胺素吸收和转运【发病机制】叶酸↓四氢叶酸↓→合成DNA胞核↓

HB合成正常胞浆叶酸还原酶VB12催化↓核发育落后胞浆胞体大、核分叶过多VB12N髓鞘中脂蛋→↓周围N变性→N精神症状白形成有关胃肠道粘膜→↓舌炎胃炎等消化道症状代谢所必需Cbl细胞内代谢过程腺苷钴胺素（AdoCbl）催化甲基丙二酰辅酶A（methylmalonylCoA）

代谢为琥珀酰辅酶A（succinylCoA），参与线粒体三羧酸循环Cbl为蛋氨酸合成酶的辅因子，胞浆内催化同型半胱氨酸（homocysteine）

代谢为蛋氨酸（methionine）。这一代谢过程与叶酸代谢密切相关叶酸和Cbl代谢密切相关叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶(DHFR)四氢叶酸5,10-亚甲基四氢叶酸5-甲基四氢叶酸甲酸基(formyl)四氢叶酸这一与蛋氨酸合成偶联的代谢反应将N5-methylTHF重新转化为THF，完成叶酸循环。否则叶酸将阻滞于N5-methylTHF（Trap）VitB12为DNA和蛋氨酸合成所必须。VitB12缺乏时血清叶酸水平降低叶酸和VitB12缺乏均导致同型半胱氨酸血症临床上，血清叶酸水平降低和同型半光氨酸水平增高均无法鉴别叶酸或VitB12缺乏所致巨幼红细胞贫血钴胺素缺乏影响叶酸循环(methyl-THFtrap)摄入减少(decreasedintake)吸收障碍(impairedabsorption)需求增加(increaseddemand)利用或代谢异常(impairedutilizationormetabolism)叶酸摄入不足为营养性巨幼细胞贫血最常见病因，而单纯VitB12摄入不足所致MA少见成人叶酸需求量0.4mg/d，储存量7mg，每天更新率5%。停止摄入后数月即发生叶酸缺乏叶酸肠道吸收过程相对简单遗传性叶酸代谢相关酶缺陷罕见钴胺素吸收和代谢涉及多个步骤，任何环节异常均可导致VitB12缺乏VitB12每日更新率极低，停止摄入后数年才会发生缺乏。很少因单纯摄入不足导致缺乏叶酸和或VitB12缺乏病因(Etiology)叶酸摄取不足：单纯羊乳喂养空肠异常导致叶酸吸收障碍：（1）腹部疾病；（2）空肠切除术后；（3）热带口炎性腹泻药物影响肠道叶酸吸收叶酸需求增加：（1）妊娠；（2）早产；（3）慢性溶血系性贫血；（4）恶性肿瘤；（5）慢性炎性疾病叶酸丢失增加：（1）长期透析治疗；（2）某些皮肤疾病先天性叶酸吸收和代谢异常：（1）遗传性叶酸吸收障碍；（2）谷氨酸亚胺甲基转移酶缺乏其他原因：酒精中毒；AED药物；口服避孕药等叶酸缺乏的原因(causesoffolatedeficiency)钴胺素缺乏的原因(causesofcobalamindeficiency)1.食物中Vit12摄取不足：单纯母乳；长期素食者(strictvegetarian)2.食物中Vit12释放障碍：胃酸不足；食物VitB12吸收障碍3.内因子(IF)分泌不足:(1)恶性贫血；(2)胃大部切除术后；(3)先天性IF缺乏4.VitB12-IF复合物释放障碍：(1)胰酶分泌不足；(2)Zollinger-Ellison综合征5.影响食物VitB12的因素：(1)肠道菌群失调；(2)

阔节裂头绦虫感染6.回肠远端VitB12吸收异常：(1)回肠切除术后；(2)炎性肠病；(3)热带口炎性腹

泻；(4)选择性VitB12吸收障碍伴蛋白尿（Imerslund-Grasbeck综合征）7.药物影响VitB12吸收，氨基水杨酸、新霉素、秋水仙碱，双胍类和消胆胺等8.一氧化氮灭活5’-甲基钴胺素9.先天性VitB12转运和代谢缺陷：(1)transcobalamin-II缺乏或异常；(2)甲基钴胺素和或腺苷钴胺素(adenosylcobalamin)合成障碍巨幼细胞性贫血的病因和发病机制病因和分类病因和发病机制营养性巨幼红细胞贫血叶酸和或VitB12摄入减少恶性贫血内因子缺乏或抗体导致VitB12吸收障碍药物相关性药物（如MTX）影响叶酸代谢和利用核苷类似物影响核酸合成MDS和CDA等造血细胞增殖分化异常和无效造血等影响血细胞DNA合成叶酸和或VitB12缺乏DNA合成障碍核分裂和细胞增殖时间延长Hb合成正常核发育落后、胞体增大巨幼红细胞巨幼粒细胞和分叶过多现象巨大血小板蛋氨酸合成障碍贫血或三系降低神经精神症状血细胞生成减少、破坏增多临床表现(ClinicalManifestations)高峰发病年龄：6个月~2岁起病：缓慢一般表现：虚胖或颜面轻度浮肿，毛发纤细发黄，严重者出现皮肤出血性皮疹血液系统表现：面色苍白蜡黄，乏力，常伴肝脾肿大神经精神症状：烦躁不安，易怒等。VitB12缺乏者尚可出现表情呆滞、反应迟钝，运动和智力发育落后甚至倒退,严重者出现肢体震颤、感觉异常、共济失调，甚至抽风消化系统症状：厌食、恶心、呕吐、腹泻、舌炎等（粘膜细胞核酸合成障碍）确诊巨幼细胞性贫血和鉴别两种原因的重要依据定义和基本概念(DefinitionBasicConcepts)同时口服VitC，促进叶酸吸收两种类型贫血鉴别(二)核浆发育不同步(nuclear-cytoplasmicdyssynchronization)：细胞核发育和成熟落后为巨幼样变的基础，可同时累及三系细胞十二指肠中胰酶降解Cbl-R蛋白复合物，释放出Cbl与内因子(intrinsicfactor,IF)结合叶酸缺乏的原因(causesoffolatedeficiency)临床表现基础上，血清VitB12100pg/ml(75pmol/L)可确诊VitB12缺乏，具有很高敏感性和特异性血液系统表现：面色苍白蜡黄，乏力，常伴肝脾肿大原因铁缺乏VtB12/叶酸缺乏长期素食者(strictvegetarian)嗜碱性粒细胞：0-0.女性：350-500万/立方毫米摄入减少(decreasedintake)一般治疗：注意营养，及时添加辅食，加强护理新生儿（<14天）：145g/LLDH和间接胆红素升高：巨幼红细胞成熟障碍，骨髓无效造血增加，红细胞更新和破坏增加甲酸基(formyl)四氢叶酸外周血象大细胞贫血(macrocyticanemia)：MCV100fl，MCH32pg严重时出现全血细胞减少网织红细胞减少实验室检查(LabInvestigations)巨幼细胞贫血时，红细胞数量程度较Hb程度更为显著macro-ovalocyte卵圆形，体积

小淋巴细胞，中央淡染区减小体积增大幼稚有核红细胞，细胞核非致密细网状结构。多见于骨髓，有时出现于外周血外周血涂片(bloodsmear)卵圆形大红细胞(macroovalocyte)：外周血多见有时出现“巨幼变有核红细胞”(megaloblast)，红细胞大小不均中性粒细胞核分叶达7~8叶，高度特异性和敏感性粒细胞核分叶过多：100个粒细胞中5-lobed细胞超过5个；或

1个6-lobed粒细胞外周血涂片(bloodsmear)中性粒细胞核分叶过多现象(hypersegmentation)：重要诊断线索巨大血小板(macrothrombocytes)骨髓检查(BMsmear)增生明显活跃，红系为主（对无效造血和贫血的代偿）巨幼样变(megaloblastictransformation)：细胞核发育明显落后同时累及三系细胞红系巨幼样变骨髓红系细胞体积明显增大，核染色质粗大疏松血清叶酸和VitB12测定确诊巨幼细胞性贫血和鉴别两种原因的重要依据血清VitB12正常值：200~800ng/L血清VitB12

100ng/L（75pmol/L）可确诊为VitB12缺乏血清VitB12400ng/L（300pmol/L）可排除VitB12缺乏血清叶酸正常值：5~6g/L。VitB12缺乏影响叶酸循环而降低反映近期叶酸摄入水平，溶血情况下假性增高血清叶酸3g/L，可确诊为叶酸缺乏红细胞内叶酸水平测定：反映体内叶酸储存水平血清甲基丙二酸(methylmalonicacid)和同型半胱氨酸测定敏感性更高VitB12缺乏时：两者同时升高。敏感性94%，特异性99%叶酸缺乏：仅同型半胱氨酸升高。敏感性94%，特异性99%约10~26%的单纯VitB12缺乏者不能检出OtherTestsLDH和间接胆红素升高：巨幼红细胞成熟障碍，骨髓无效造血增加，红细胞更新和破坏增加血清内因子(IF)水平检测IF和或壁细胞(parietalcell)抗体检测：多见于自身免疫性疾病和甲状腺疾病（自身免疫性甲状腺炎并发恶性贫血）喂养史和疾病史典型临床表现外周血和骨髓典型形态学改变叶酸和或VitB12测定明确导致叶酸和或VitB12缺乏的原因/基础疾病补充叶酸和或VitB12治疗有效诊断(Diagnosis)临床表现基础上，血清VitB12

100pg/ml(75pmol/L)可确诊VitB12缺乏，具有很高敏感性和特异性VitB12

400pg/ml（300pmol/L）可排除VitB12缺乏MMA（血清甲基丙二酸）水平升高仅见于VitB12缺乏，甚至在血清VitB12水平降低前即已升高血清VitB12介于100~400pg/ml，测定血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平有助于鉴别叶酸和VitB12缺乏，而且具有更高的敏感性和特异性巨幼红细胞贫血应与其他非巨幼红细胞性大细胞贫血鉴别巨幼样变为巨幼细胞性贫血的显著形态学特征外周红细胞体积更大（一般

110fl），卵圆形大红细胞中性粒细胞分叶过多骨髓巨幼样变鉴别诊断(DifferentialDiagnosis)一般治疗：注意营养，及时添加辅食，加强护理对因治疗：消除叶酸和或VitB12缺乏的原因或基础疾病VitB12替代治疗存在神经精神症状而高度怀疑VitB12缺乏时，补充VitB12为主