子宫颈癌筛查方法学研究：以人群为基础的18项筛查研究的Pooled分析

子宫颈癌筛查方法学研究：

以人群为基础的18项筛查研究的Pooled分析赵方辉

北京协和医学院

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所

2010-5-22,上海内容提要子宫颈癌的流行和筛查现状研究内容和方法研究结果研究结论中国子宫颈癌流行背景世界范围内，子宫颈癌是妇女第二大常见恶性肿瘤，每年约有500,000新发病例和273,000死亡病例，>80%在发展中国家根据死因调查，我国子宫颈癌死亡率已经下降，但各地疾病负担分布不平衡，部分农村地区死亡率远高于国家平均水平。

年轻患者显著增加。1990-92年死因调查（第二次）2004-05年死因调查（第三次）我国子宫颈癌筛查的现状我国至今尚无全国性的子宫颈癌防治方案，但政府已经开始关注子宫颈癌的二级预防。2004年卫生部疾病控制局和中国癌症基金会在农村和城市建立了子宫颈癌早诊早治示范基地卫生部疾病控制局启动“中央财政转移支付专项”资助农村地区进行子宫颈癌筛查，从自2006年6个点扩展到2008的年全国43个点（每省至少1个点）每个点每年筛查任务2000-3500人。卫生部妇社司、全国妇联牵头国家公共卫生重大专项

“2009-11年中国农村妇女二癌筛查”，子宫颈癌221县，1000万。Thenewgovernment-sponsoredprogramisasteptowardsprovisionofuniversalbreastandcervicalcancerscreeningnationwide,althoughwithanestimated500millionwomeninruralChinathepublichealthchallengeissubstantial.ThisisthefirsttimeChina’sGovernmenthasproposedtograduallywidenaccesstopublichealthservicessothatwomeninruralChinaareincluded.Thisadmirablestepneedstobefollowedbydevelopmentofmoreappropriatehealth-carepoliciestoachieveaccesstohealth-careservicesforall.Thesuccessofthishealth-careprogramwillneedtobeevaluatedcarefullyoverasustainedperiod,andcouldprovideagoodmodelforothermiddle-incomecountriestofollow.柳叶刀.Vol374:358.August1,2009Editorial:Women’shealthinruralChina癌症早诊早治的条件有效的筛查及早诊早治技术为多数目标人群所接受合理的费用分担机制可靠的技术队伍及实施能力子宫颈癌筛查——传统巴氏涂片

Papsmear至1941年开始用于宫颈癌初筛，为降低其危害作出了巨大贡献存在的问题：准确度低和重复性差假阴性面临医疗纠纷细胞学筛查需要完善的基层组织如细胞学家、设备、耗材和运输等薄层液基细胞学（LBC）特点：在制片和阅片方面较巴氏涂片有很大改进，识别子宫颈高度病变的灵敏度和特异度比巴氏涂片高。第二代杂交捕获试验HPV检测系统(HC2)特点：可同时检测13种高危型HPV，美国FDA于2003年3月31日批准的首家应用于临床筛查子宫颈癌和癌前病变的方法。灵敏度高、特异度较好、客观性强，可重复性高。醋酸/碘染色肉眼观察(VIA/VILI)VIAVILI醋白反应芥末黄/桔黄色特点：易于培训、费用低廉，灵敏度和特异度较低，检查当时即可得出结果，WHO推荐在发展中国家使用的子宫颈癌筛查方法，不同研究中报道的敏感度和特异度相差较大。筛查方法的评价指标1.真实性2.可靠性测量者的测量变异、受检对象的变异、测量仪器设备研究内容和方法Pooled分析的数据来源:1999-2008开展的研究18项基于人群的横断面研究(SPOCCS,WHO项目,START)所有妇女参加筛查参加的妇女:31,090名17-59岁5个城市点和9个农村点（10省）LocationofCounties/citiesUygurMinority筛查流程超过30,000名17-59岁妇女用HC2,VIA,和LBC,等*(18项研究)10,000名妇女在VIA阴性后进行VILI(7项研究)阳性（任何筛查）阴道镜活检(直接取和四象限)

阴性（任何筛查）阴性最终诊断*在SPOCCSI(n=1,997)研究中，所有筛查妇女都取活检。有6项研究(n=11,408)，所有妇女都做阴道镜检查。部分研究也用其他筛查方法(如.荧光镜检法或careHPV)。合计31,090名妇女13,000名妇女HC2自检(5项研究)一般特征N年龄组

39.78±6.95

＜356,10719.60%35-4922,77973.30%≥502,2047.10%地点

农村27,55488.60%

城市3,53611.40%教育程度文盲3,0559.80%

小学9,58930.80%

初中14,19945.70%

高中及以上4,24713.70%怀孕数0-172.89±1.42活产数

0-142.23±1.03结果-研究对象特征医生取样HC2检测的pooled灵敏度和特异度pooled特异度:0.86(0.85-0.86).Chi-squared:714.7,df=17,p<0.0001pooled灵敏度:0.96(0.95-0.97).Chi-squared:26.4,df=17,p=.0.07CIN2+为病例Specificity0.2.4.6.81Study10.85(0.83-0.86)Study20.80(0.79-0.81)Study30.88(0.85-0.90)Study40.98(0.97-0.99)Study50.91(0.89-0.93)Study60.95(0.93-0.96)Study70.96(0.94-0.97)Study80.85(0.83-0.87)Study90.83(0.81-0.84)Study100.94(0.93-0.95)Study110.89(0.88-0.90)Study120.86(0.84-0.87)Study130.80(0.77-0.83)Study140.88(0.86-0.90)Study150.87(0.85-0.90)Study160.89(0.86-0.91)Study170.89(0.84-0.92)Study180.92(0.90-0.93)Specificity(95%CI)PooledSpecificity=0.86(0.86to0.86)Chi-square=742.00;df=17(p=0.0000)Inconsistency(I-square)=97.7%不同截断值下医生取样和妇女取样的HC2检测截断值医生取样自我取样灵敏度特异度AUC阴道镜转诊率灵敏度特异度AUC阴道镜转诊率%,(95%CI)%,(95%CI)(95%CI)

%,(95%CI)%,(95%CI)%,(95%CI)(95%CI)

%,(95%CI)196.385.90.91116.786.280.90.83621.8(94.9-97.4)(85.5-86.3)(0.904-0.919)(16.2-17.1)(83.0-89.0)(80.2-81.6)(0.818-0.853)(21.1-22.5)294.288.40.91314.183.384.10.83718.5(92.5-95.5)(88.0-88.8)(0.904-0.922)(13.8-14.5)(79.8-86.3)(83.5-84.7)(0.818-0.856)(17.9-19.2)392.089.50.90813.079.685.70.82616.9(90.1-93.6)(89.1-89.8)(0.897-0.918)(12.7-13.4)(75.9-82.8)(85.0-86.3)(0.806-0.847)(16.3-17.5)490.990.00.90412.577.486.70.8215.8(88.8-92.6)(89.7-90.4)(0.894-0.915)(12.1-12.9)(73.6-80.8)(86.1-87.3)(0.799-0.842)(15.2-16.4)1087.091.80.89410.76789.60.78312.6(84.7-89.0)(91.4-92.1)(0.881-0.906)(10.3-11.0)(62.8-70.9)(89.0-90.1)(0.758-0.807)(12.1-13.2)2082.093.10.8769.258.791.40.75110.6(79.5-84.4)(92.8-93.4)(0.861-0.890)(8.9-9.6)(54.4-62.9)(90.9-91.9)(0.724-0.777)(10.1-11.1)HC2检测的ROC曲线：医生取样和自我取样

以CIN2+为病例医生取样HC2妇女取样HC2VIA的pooled灵敏度和特异度pooled灵敏度:0.48(0.45-0.51)Chi-squared:59.26,df=17,p<0.0001CIN2+为病例pooled特异度:0.91(0.90-0.91)Chi-squared:1118.88,df=17,p<0.0001VIA与VIA/VILI的比较VIApooled灵敏度：0.43(0.36-0.49)Chi-squared:29.98,df=6,p<0.0001pooled特异度:0.94(0.93-0.94)Chi-squared:29.98,df=6,p<0.0001VIApooled灵敏度：0.55(0.48-0.61)Chi-squared:24.64,df=6,p=0.0004VIA/VILICIN2+为病例VIA/VILIpooled特异度:0.90(0.90-0.91)Chi-squared:188.19,df=6,p<0.0001ROC曲线检测阳性率和最终诊断不同年龄组检测方法的准确性检测方法

<35y35-49≥50合计医生取样HC2

Sensitivity97.1(91.9-99.0)96.0(94.4-97.2)100.0(92.9-100.0)96.3(94.9-97.4)Specificity89.2(88.3-89.9)84.9(84.4-85.3)87.4(85.9-88.7)85.9(85.5-86.3)PPV14.2(11.8-17.0)18.7(17.5-19.9)15.8(12.2-20.3)17.9(16.8-19.0)NPV99.9(99.8-100)99.8(99.8-99.9)100.0(99.8-100.0)99.9(99.8-99.9)VIA

Sensitivity52.7(43.4-61.9)49.1(45.6-52.6)24.0(13.7-37.2)48.2(45.0-51.4)Specificity88.5(87.6-89.3)90.7(90.3-91.0)95.1(94.1-96.0)90.5(90.2-90.9)PPV8.0(6.2-10.2)16.0(14.6-17.5)10.4(5.8-17.1)14.0(12.9-15.3)NPV99.0(98.7-99.2)98.0(97.8-98.2)98.1(97.5-98.7)98.2(98.0-98.4)备注:30-35岁占66%，25-29岁占18.4%,15-24占16%不同年龄组的