新型抗MRSA药物介绍

目录引言介绍结论文献8/12/2024引言由1例MRSA引起的思考血培养MRSA万古，3d，全身发红利奈唑胺，2w，无效替考拉宁，10d，无效达托霉素？8/12/2024金黄色葡萄球菌（S.aureas）金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔8/12/202438/12/202448/12/20245金黄色葡萄球菌肺炎（坏死性肺炎）8/12/2024618801940195019601970198019902000发现SA青霉素PRSA甲氧西林1961年MRSA万古霉素头孢2、3代1997年VISA2002年VRSA从金葡菌到MRSA8/12/20247耐甲氧西林金葡菌(MRSA)含有mecA

基因或者苯唑西林MIC≥4μg/ml的金黄色葡萄球菌菌株对几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药；对多数氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类及其它抗生素耐药。定义特点8/12/20248MRSA全球检出率呈逐年增加趋势耐药监测结果显示：MRSA检出率呈逐年上升趋势，由2006年39.8%升至2008年的41.9%MRSA占金黄色葡萄球菌百分比1、2006年对16个国家4216株G+球菌进行的耐药监测结果。2、2007年对23个国家5591株G+球菌进行的耐药监测结果。3、2008年对24个国家64所医学中心收集到的6121株G+球菌进行的耐药监测结果。8/12/20249我国MRSA检出率较高汪复等。中国感染与化疗杂志。2011(5):321-329。检出率(%)北京医院甘肃省人民医院安徽医科大学附属第一医院北京协和医院上海儿童医院上海华山医院昆明医科大学附属第一医院武汉同济医院上海瑞金医院重庆医科大学附属第一医院浙江医科大学附属第一医院新疆医科大学附属第一医院广州医科大学附属第一医院复旦大学附属儿童医院2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为51.7%8/12/202410医院获得MRSA感染有关危险因素1.03采集培养前住院时间长抗生素使用8.01

-左氧氟沙星4.06

-大环内酯类1.95先前住院2.55肠道营养2.24手术比值比危险因素Graffunder&Venezia.JAntimicrobialChemother2002;49:999-1005病例对照研究：MRSAvsMSSA8/12/202411目前抗MRSA药物糖肽类：万古、去甲万古、替考拉宁、替拉万星等恶唑烷酮类：利奈唑胺脂肽类：达托霉素β-内酰胺类：头孢吡普、头孢洛林四环素类：多西、米诺、替加环素（甘氨酰环类）其他：磷霉素、夫西地酸、SMZ-Co、奎奴普丁/达福普丁8/12/2024从天然产物到药物—达托霉素20世纪80年代Lilly公司研发，玫瑰孢链霉菌发酵。1997年美国Cubist公司从Lilly公司获得对达托霉素的研发、生产和销售权。2003年FDA批准上市，2006年批准新适应症。阿斯利康公司与Cubist制药公司在2007年签订协议，逐步在亚洲开发和销售达托霉素（Cubicin，注射剂）。达托霉素介绍8/12/202413结构独特环状结构十肽环+氨基酸尾链两亲性：亲水性氨基酸：水溶性好；脂链+疏水性氨基酸：脂溶性好，易与细菌磷脂层反应。8/12/202414药理作用独特的抗菌机制，“分步作用”使细胞膜去极化：第1步：当有游离钙离子存在时，达托霉素结合到G+菌的细胞膜上，其亲脂尾不可逆地插入细胞膜中；第2步：通过寡聚化作用，达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通道”的作用；第3步：细菌细胞内的钾离子（可能还有其他离子）通过该“离子通道”大量外流，因而细菌细胞迅速除极，继而失去合成DNA、RNA及大分子蛋白质的能力，导致细菌死亡。8/12/202415药理特点独特的作用机制不可逆独特，无交叉耐药对耐药株显示活性对生长期和稳定期均有杀菌作用对人体避免炎性反应不渗入胞浆，细胞未自溶时迅速杀死细胞，避免了因细胞磷壁酸、肽聚糖和DNA的释放而引起的炎症反应和对机体造成影响。8/12/202416抗菌活性G+菌：涵盖15个属35个种的G+菌，对多种链球菌具有易敏性（MIC小）。对MRSE、PRSP和MRSA、VISA、VRSA、VRE等耐药菌有效。新分离到的对奎奴普丁/达福普丁具有耐药性的粪肠球菌、凝固酶阴性并耐替考拉宁的葡萄球菌、耐利奈唑胺的粪肠球菌和金葡菌都对达托霉素敏感。8/12/202417G-菌：无法穿过革兰阴性菌的外膜，对G-菌无作用。厌氧菌：缺乏完整的体内研究。8/12/202418钙依赖性：脂肽的抗菌活性都存在不同程度的钙离子浓度依赖性。与

Ca2+结合后结构发生改变，增加其分子的两亲性，减少带电荷，更有利于与细菌磷脂反应。达托霉素在无钙离子的条件下几乎不具有抗菌活性，而在钙离子浓度为50mg/L（1.25mmol/L，为人血清中的正常浓度）时达到最大抗菌活性。8/12/2024长PAE：在浓度为MIC值的l～8倍范围内，对金葡菌和肠球菌的PAEs持续1～6h。体内测定达托霉素PAE为4.8～10.8h。在低于MIC浓度下，仍可表现出抗微生物的效应。浓度依赖型：杀菌作用呈剂量依赖性，剂量越大，杀菌根除效率越高，抗菌活性越强8/12/202420达托霉素比万古霉素具有相同或更好的疗效：人体中非最大血清药物浓度下进行达托霉素的杀菌活性试验，结果表明，当达托霉素的血清浓度为22和4.8mg/L时，其杀菌活性分别为100%（7株/7株）和43.3%（3株/7株），而万古霉素在血清浓度18mg/L时的杀菌活性仅为28.5%（2株/7株）。8/12/202421对艰难梭菌引起的仓鼠大肠炎模型研究发现，达托霉素比万古霉素的抗菌活性高100倍，并对MRSA引起的大鼠心内膜炎更有效。对金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染和肠球菌引起的肾脏感染有效，疗效比头孢菌素+万古霉素好。对肺炎链球菌和耐喹喏酮类药物菌株引起的家兔脑膜炎模型也具有很好的疗效，优于万古没雾+头孢地嗪。8/12/2024达托霉素对肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型无效：由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存在大大降低了达托霉素的疗效。8/12/202423药动学符合两室模型的一级消除动力学；t1/2

8h，可qd给药；血清蛋白结合率约90%～94%；分布容积较低，主要分布于血浆中：这是由于达托霉素不能穿透细胞膜，且其组织亲和力也低于蛋白结合率。

口服生物利用度低，需静脉给药。8/12/2024主要经肾脏清除（80%），其中2/3以原形排出，其余从粪便排出。肾功能受损

t1/2可延长至30h以上：对肌酐清除率<30mL/min、行间断血液透析或腹膜透析患者，建议q48h给药。8/12/2024对轻度肝功能损害者无须调整给药剂量。达托霉素在体内不能透过BBB。8/12/2024相互作用体外研究表明，细胞色素P450酶不参与达托霉素的代谢。达托霉素也不抑制或诱导P450酶的诸多同工酶活性，因此不存在可以预见的代谢性相互作用。8/12/2024在体外，未发现达托霉素对其他抗生素有不利影响：对耐苯唑西林菌株（如MRSA）与苯唑西林有协同作用；对金葡球菌心内膜炎老鼠模型，和利福平有协同抑制作用；与利福平、氨苄西林、庆大霉素联用对肠球菌有协同抑菌作用；可以降低氨基糖苷类的肾毒性。8/12/202428耐受性低耐受性：体外及临床试验证明，细菌对达托霉素几乎没有耐药性。当8倍于MIC值时，任何一种被检测的G+菌都未发现产生自发的突变株（金葡菌的耐药发生率<10-10，表皮葡萄球菌、粪肠球菌和肠球菌<10-9，肺炎链球菌<10-6）。在16倍于MIC值治疗肺炎链球菌感染时，固有耐药的发生率为1.

2×10-6；治疗金葡球菌感染时，固有耐药的发生率为7×10-10

。8/12/202429安全性和不良反应安全性较高妊娠分级：B级儿童：2岁以上不良反应较少：由于达托霉素在临床上使用较短，可能部分潜在不良反应与缺点并未完全暴露。8/12/202430不良反应动物实验：可产生肌肉、神经、肾脏和胃肠道毒性；骨骼肌肉最敏感。人体实验：健康志愿者多剂静脉给药后可出现一过性肌无力、肌痛及肌酸磷酸激酶升高，在中止用药后自行消失或部分逆转。其他常见胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹泻、便秘、头痛，注射部位不适，发生率均小于6%

。8/12/202431警惕肌病：在Ⅲ期临床试验中，达托霉素在qd

给药方式时罕见CPK增高，与对照组比较无统计学差异。目前认为，早期报道的骨骼肌事件及CPK升高与达托霉素的bid给药方式有关。8/12/202432至今尚无本品引起横纹肌溶解的报道，但使用时应监测肌病的临床表现及CPK水平。当出现不能解释的肌病+CPK>正常上限的5倍，或虽无症状+CPK>正常上限l0倍时，均应停用本品。达托霉素治疗的患者应停用HMG-CoA还原酶抑制剂。8/12/2024重症肌无力、震颤麻痹、肾功能不良者慎用。警惕嗜酸性粒细胞肺炎：2004～2010年FDA已收到7例嗜酸粒细胞性肺炎的不良反应报告。8/12/202434临床应用与研究适应症：2003年，FDA批准注射用达托霉素（daptomycin，商品名cubicin）用于治疗复杂皮肤和皮肤结构感染。治疗cSSSIs

：4mg/kg·d，静脉注射，输注时间大于30min，qd

，疗程为7～14d；2006年，FDA批准用于治疗菌血症和右侧心内膜炎。治疗由MSSA或MRSA引起的菌血症或右侧IE：6mg/kg·d，加入0.9%NaCl，iv，30min，qd。8/12/202435其他临床适应症研究：尿道感染呼吸道感染万古霉素抗性菌感染金葡菌感染耐甲氧西林金葡菌链球菌感染……CAP：与头孢曲松相比，有效率低于头孢曲松。不用于肺炎。复杂性尿路感染：与环丙沙星疗效相当，需要进行进一步的研究。8/12/2024362011年1月美国感染病学会（IDSA）《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南》：复杂性皮肤软组织感染；MRSA引起的心内膜炎和瓣膜炎；MRSA引起的骨、关节感染及骨髓炎；难治性MRSA感染，万古霉素治疗失败者，高剂量。8/12/202437机制独特，无耐药，浓度依赖型炎症反应小，对机体影响小药效学静脉给药，半衰期8h，PAE长，组织分布低，不透过BBB；肾排泄为主药动学抗G+菌，抗菌谱广，起效快，作用强MRSE、PRSP、MRSA、VISA、VRSA等抗菌谱ADR较少，耐药性低，不良相互作用少；安全性高，妊娠B级，2岁以上儿童警惕肌病、嗜酸性粒细胞肺炎安全性复杂性皮肤软组织感染；菌血症和右侧心内膜炎；指南推荐……不用于肺炎适应症结论8/12/202438疾病IDSA指南推荐治疗方案SSTIs

脓肿、疖、痈切开引流非化脓性蜂窝织炎第一代或第二代头孢菌素、阿莫西林、TMP-SMZ、多西环素、利奈唑胺

化脓性蜂窝织炎TMP-SMZ、磷霉素、利奈唑胺

复杂性SSTI万古霉素、去甲万古霉素、替考拉林、利奈唑胺、达托霉素菌血症万古霉素、达托霉素感染性心内膜炎

自身瓣膜万古霉素、达托霉素

人工瓣膜万古霉素+庆大霉素/利福平8/12/202439疾病IDSA指南推荐治疗方案肺炎万古霉素、利奈唑胺骨关节感染

骨髓炎

万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ+利福平、克林霉素

化脓性关节炎万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ、

克林霉素中枢神经系统感染脑膜炎万古霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ

脑脓肿、硬膜下脓肿、

硬膜外脓肿万古霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ

海绵窦、

硬脑膜脓毒性栓塞万古霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ达托霉素作为第一个环脂肽类抗生素，杀菌活性迅速，其抗菌谱包括了大多数革兰阳性