老年医学课件-高尿酸血症

高尿酸血症与痛风「尿酸」——「痛风」的罪魁祸首它从哪里来，又要到哪里去？它在我们身体里面都做了些什么？了解尿酸尿酸产生1/3来自食物（即外源性尿酸）2/3由人体的生命活动自行产生（即内源性尿酸）外源性尿酸饮食里含有嘌呤类化合物、核酸以及核蛋白等物质，经过消化吸收及酶的作用下，生成外源性尿酸。内源性尿酸衰老的细胞死去时，分解释放出来的嘌呤；ATP作为能源被消耗时，残留下的嘌呤；经过一些酶的作用，就生成了内源性尿酸。从哪里来？新陈代谢嘌呤——肝脏——氧化代谢——变成尿酸一系列酶参与的复杂过程。这些酶大致分成两类：促进尿酸生成的酶和抑制尿酸生成的酶。两者之间保持着微妙的平衡。当前者作用强于后者时，就会导致体内尿酸的升高。尿酸的排泄产生的尿酸主要经过肾脏和肠道排出。肾脏是尿酸排泄的主要途径，2/3肠道1/3排出或者在肠道内被细菌分解。又要到哪里去？当肾脏的功能出现问题，尿酸排泄不畅快时，也会导致体内尿酸的升高。同样的，体内长期的高尿酸状态会加重肾脏的负担，损害肾脏功能。尿酸和肾脏正常人体内的尿酸健康人体内尿酸的生成量和排泄量是大致相等的。一个健康成人体内的尿酸大约为1200毫克，平均每天新生成的尿酸量为750毫克，排泄量为500～1000毫克。内源性尿酸外源性尿酸2/31/3每天产生750mg尿酸池(1200mg)肾脏排泄2/3肠内分解1/3进入尿酸池60%参与代谢每天排泄500-1000mg尿酸的排泄高尿酸血症24岁的小李在一家互联网公司做程序员，入职体检中被查出血尿酸偏高，平时身体一向很好的他并没有在意。前不久，小李为一个项目连续忙了三个月，在庆功宴上和同事多喝了几杯后，他突然觉得左脚大拇趾处剧烈疼痛，服用了一些消炎药，一周后疼痛消失。但在随后的半年里，左脚大拇趾的疼痛反复发作，几乎疼得整晚睡不着。他到医院检查后才发现，自己得了人们常说的痛风。高尿酸血症，是指正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平：男>420μmol/L，女>360μmol/L*中国医师协会2010版无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识定义：误解高尿酸等于痛风？痛风源自高尿酸，但并不是说有高尿酸就一定会有痛风，只有约10%的高尿酸患者才会发生痛风。痛风尿酸一定高？痛风的致病因素复杂，不少患者在痛风发作时，血尿酸水平可能还在正常范围之内，这时可不要迷信于检验结果而耽误了对痛风的及时治疗。高尿酸等于痛风？流行病学：“四高”患病率2017现状男性：男女之比约为20∶1中年起病：大于45岁，年龄越大痛风的可能性更大但现在痛风正向低龄化发展，30岁痛风也很常见。好发人群高尿酸血症分为三种类型：①尿酸排泄不良型；②尿酸生成过多型；③混合型；其中90％的原发性高尿酸血症属于尿酸排泄不良型分型HUA病因多基因遗传变异，以肾小管排泄尿酸减少为主药物：小剂量阿司匹林，利尿剂，环孢素代谢性疾病：糖尿病酮症，乳酸中毒，呼吸性酸中毒、甲减遗传性酶缺陷饮食：造血组织疾病：骨髓增生性疾病，溶贫系统性疾病：甲亢药物：细胞毒药物等排泄减少（90%）产生过多（10%）尿酸是嘌呤在人体的代谢终产物，高尿酸对人体多个组织器官都具有危害作用。过高的尿酸沉积在骨骼、关节处，会引起痛风。沉积在肾脏会引起肾病、诱发肾脏功能衰竭。高尿酸还会大大提高发生多种代谢相关疾病（如肥胖、糖尿病、高血脂等）和心血管疾病的风险。高尿酸血症危害背景大量的研究证据显示：HUA与代谢综合征（MetabolicSyndrome，MS）、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素

2007-2008年高血压2期以上CKD肥胖糖尿病肾结石心梗心衰脑卒中80%70%60%50%40%30%20%10%0%74%71%53%26%24%11%美国痛风患者伴发病情况14%10%1.HUA的危害尿酸析出单钠尿酸盐沉积在关节滑膜囊内，造成局部炎症反应，首次发作多发生在第一跖趾关节（大脚趾），反复多次发作。后期累及全身多个关节，指、趾、腕、踝、膝等全身关节。2.HUA与关节1.慢性尿酸盐肾病：尿酸盐晶体沉积于肾间质，肾小管间质性肾炎，肾小球缺血性硬化。夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿、白细胞尿、轻度血尿及管型等。晚期可致肾功能不全。2.尿酸性尿路结石：尿中尿酸浓度增加呈过饱和状态，在泌尿系统沉积并形成结石。发生率在20％以上，且可能出现于痛风关节炎发生之前。结石较小者呈砂砾状随尿排出，可无明显症状；较大者可阻塞尿路，引起肾绞痛、血尿、排尿困难、泌尿系感染、肾盂扩张、积水等。3.HUA对肾脏的损害3.急性尿酸性肾病：血及尿中尿酸水平急骤升高，大量尿酸结晶沉积于肾小管、集合管等处，造成急性尿路梗阻。临床表现为少尿、无尿，急性肾功能衰竭；尿中可见大量尿酸晶体。这种情况在原发性痛风中少见，多由恶性肿瘤及其放射治疗、化学治疗(即肿瘤溶解综合征)等继发原因引起。3.HUA对肾脏的损害4.心脑血管系统MSU可沉积于心肌、瓣膜及心脏传导系统而引起相应的心脏疾病，但少见。合并代谢综合征的HUA患者较同龄人更易出现左心室结构改变及左心室重塑。HUA患者可出现颈动脉僵硬度增加、弹性降低，提示存在早期血管损伤。5.HUA与代谢综合征显著正相关<360360-414420-474480-534540-594>60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平与MS发生率MSChoiHK．FordES．Prevalenceofthemetabolicsyndmmeinindividualswithhypemricemia．AmJMed，2007，120：442-447．HUA与糖代谢紊乱长期HUA可破坏胰腺β细胞功能而诱发糖尿病；长期HUA与糖耐量异常和糖尿病发病具有因果关系。HUA患者发生2型糖尿病的风险较血尿酸正常者增加95％。较普通人群中血尿酸水平每增加60umol／L，新发糖尿病的风险增加17％男性HUA更易具有更高2型糖尿病风险。

HUA的诊断与分型标准尿酸排泄mg/(kg·h)尿酸清除率ml/min分型诊断分型比例＜0.48＜6.2尿酸排泄不良型90%＞0.51≥6.2尿酸生成过多型5-10%＞0.51＜6.2混合型5%正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL)—————————————————————————————HUA的诊断标准HUA的分型诊断(注：尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA)痛风只有约10%的高尿酸患者会发生痛风。对未发作痛风的高尿酸血症称为无症状高尿酸血症。痛风（gout）是与高尿酸血症直接相关的单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病。特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损。（痛风性关节炎，痛风肾）尿酸过高到痛风还有多长距离？1.尿酸水平：研究显示，尿酸越高，发展成痛风的几率肯定也会越大。尿酸稍增高，痛风的概率很小而尿酸高出正常值50%-100%，痛风的可能为30%~40%。痛风发病影响因素

HUA与痛风发生关系密切，HUA是根本原因，随着血尿酸水平的增高，痛风的患病率也逐渐升高。血尿酸≥600umol/L（10mg/dL）时痛风的发生率为30.5%血尿酸<420umol/L（7mg/dL）时痛风的发生率仅为1-6%RoddyandDohertyArthritisResearch&Therapy2010,12:223发生痛风的相对危险%）家族史无肉不欢，喜火锅饮酒过量肥胖（BMI18.5-24.0mg/㎡）高压状态缺乏运动其他痛风高危因素临床特征辅助检查诊断鉴别诊断治疗痛风涉及多系统多器官的疾病特点骨关节系统：痛风性关节炎、关节畸形泌尿系统：尿酸性肾病、尿酸性尿路结石皮肤、软组织系统：皮下痛风石形成内分泌系统心血管系统临床特征按自然病程分为：急性发作期间歇发作期慢性痛风石病变期伴随终生，患者这么形容痛风的后果：要命地疼！痛风性关节炎——分期急：发作前可无先兆夜间、急性加剧：典型发作者常于深夜被关节痛惊醒，疼痛进行性加剧，在12h左右达到高峰。疼！呈撕裂样、刀割样或咬噬样，难以忍受。受累关节红肿灼热、皮肤紧绷、触痛明显、功能受限。可缓解：多于数天或2周内自行缓解，恢复正常。痛风性关节炎急性发作期单一性、非对称性：首次发作多侵犯单关节，50％以上发生在第一跖趾关节（足痛风）。反复发作：在以后的病程中，90％患者累及该部位。足背、足跟、踝、膝等关节也可受累。可有全身症状：发热、寒战、头痛、心悸、恶心等，可伴有白细胞升高、红细胞沉降率(ESR)增快。多数患者在初次发作后1~2年内复发随着病情的进展，频次增加，持续时间延长。多关节受累持续无间歇期慢性痛风性关节炎（慢性痛风石病变期）病情发展与HUA的程度及持续时间有关。慢性痛风性关节炎及慢性痛风石性关节炎，平均约10年。慢性痛风石性关节炎：痛风石常与骨、软骨的破坏伴随存在严重者可出现致残性关节畸形；慢性痛风性关节炎位置：皮下、关节滑膜、软骨、骨质及关节周围软组织。皮下典型部位是耳廓，也常见于反复发作的关节周围，以及鹰嘴、跟腱、髌骨滑囊等处。形态：外观为皮下隆起的大小不一的黄白色赘生物，可坚硬如石，或白色粉状或糊状物。危害：易使皮肤破溃形成瘘道溃疡，迁延不愈。侵蚀骨质、使关节僵硬畸痛风石LAB：1.血尿酸及生化检查：肝肾及血糖血脂药物选择代谢相关尿尿酸测定尿酸排泄or尿酸产生过多？日本高尿酸血症合并高血压患者的尿酸分型研究显示，24小时尿尿酸测定法：尿酸排泄不良型88.9%，混合型11.1%。辅助检查X-ray及传统CT检查CT冠状面：囊状破坏，骨皮质遭破坏骨质小囊状侵蚀X线：关节间软骨完全破坏，骨质大部分侵蚀（红色），软组织肿胀（蓝色）行关节腔穿刺，抽取滑囊液检查，在旋光显微镜下，见白细胞内有双折光现象的针形尿酸盐结晶。同时发现白细胞，特别是分叶核增多。关节腔穿刺滑囊液检查:关节腔穿刺滑囊液检查:超声下痛风关节的表现：关节腔积液、滑膜炎、骨侵蚀；双轨征、痛风石；亮的斑点、高回声点、云雾状高回声区、暴风雪样回声。超声（US）优点包括：1.实时获得图像2.无放射性3.相对便宜；缺点在于：依赖声窗探查关节2.依赖操作者技术。敏感性为74%，特异性为87%，性价比较高超声（US）利用2种不同能量的X射线对物体进行成像，从而获得物体构成精确比例的影像学检查手段。双能CT（DECT）优点包括：1.非侵入性2.时间短3.同时检查多个关节4.图像易于保存；缺点在于：1.昂贵2.存在电离辐射3.需要特殊设备条件。敏感性接近90%，特异性超过80%监测及复查双能CT（DECT）痛风的诊断有高尿酸血症病史：仅依据血尿酸水平既不能确定诊断、也不能排除诊断（少部分急性期痛风，血尿酸水平也可在正常范围）尿酸高于360umol／L与痛风发作的显著相关性。有痛风性关节炎的证据反复急性发作多年，受累关节肿痛等症状持续不能缓解，结合骨关节的影像学检查及在痛风石抽吸物中发现MSU晶体，可以确诊。痛风诊断鉴别诊断鉴别诊断无症状性高尿酸血症与痛风间歇期前者无关节炎急性发作史而后者有鉴别意义：明确两者概念，临床处理有别鉴别诊断急性痛风性关节炎的鉴别典型临床表现诊断不难，病变累及踝、膝关节时，往往忽视误诊。必要时进行受累关节影像学检查、关节滑液检查，尿酸盐结晶确定早期诊断。鉴别诊断1.急性蜂窝织炎及丹毒蜂窝织炎局部皮下软组织肿胀明显，肿胀不以关节为中心，关节疼痛、肿胀和触痛不明显。2.创伤性关节炎：创伤和劳累诱发痛风发作时，易误诊为创伤性关节炎。可根据滑膜液检查、血尿酸症状观察，及治疗（对秋水仙碱反应性）相鉴别。鉴别诊断3.化脓性关节炎：5%的痛风性关节炎急性期可有血白细胞升高、发热痛风结石伴有破溃时易误诊为化脓性关节炎。但化脓性关节炎多见于负重关节并伴发高热、寒战；关节穿刺有脓性渗出液，滑膜液中含大量白细胞，培养多为G+球菌；滑膜液无尿酸盐结晶和血尿酸正常。假性痛风因钙盐沉积在关节内纤维软骨和透明软骨所致关节软骨钙化，此钙盐是以二羟焦磷酸钙CPPD为主。假性痛风多发于老年男性，有遗传史，好侵犯大关节（膝关节），对称。滑液检查CPPD结晶。而痛风手足小关节。慢性痛风性关节炎的鉴别诊断1.类风湿关节炎：女性，上肢症状重于下肢，多发性、对称性、游走性的小关节疼痛、梭型肿胀，罕见单个急性关节炎。痛风性：单侧，不对称性。X-ray：关节间隙变窄或融合，无骨皮质缺损改变、类风湿因子阳性。2.风湿性关节炎：多关节、游走性、对称性，心脏，皮肤损害风湿热表现，很少累及柘趾关节。3.骨性关节炎：由于创伤、肥胖、代谢及遗传等因素造成的累及全身关节的退行性变。4.银屑病性关节炎不对称性累及远端指间关节，伴关节破损残废及骨质吸收，约20%患者伴有轻度高尿酸血症，有时还与痛风并存，很难鉴别。主要区别80%银屑病关节炎有指甲或趾甲异常改变。X-ray有套叠绒毛状改变。5.强直性脊柱炎青年男性，中轴关节，对称性，骶髂骨关节，HLA-B276.血管疾病闭塞性脉管炎、血栓性静脉炎。不累及关节。高尿酸血症与痛风的治疗注意饮食，减少摄入高嘌呤食物增加饮水量>(2000ml)戒烟，禁啤酒和白酒，如饮红酒宜适量（）坚持运动，控制体重1.非药物干预，改善生活方式：饮食注意事项：嘌呤高不能吃：内脏、海鲜、肉类黑豆、黄豆、豆芽、豌豆苗、海鲜酱，耗油，肉酱调味品香菇、笋菜、豌豆、菠菜干扰嘌呤代谢：巧克力咖啡浓茶酒精①尿酸排泄不良型：苯溴马隆、丙磺舒；②尿酸生成过多型：别嘌醇非布司他；③混合型：以上单一或联合使用；④碱化尿液：碳酸氢钠、枸橼酸钾钠合剂、乙酰唑胺。2.药物治疗：

促排药是降尿酸首选90%以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA，与抑制尿酸生成药别嘌醇相比，促尿酸排泄药苯溴马隆适用于更广泛的HUA患者ClevelandClinicJournalofMedicine.2002;69(8):594-608尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸增加尿酸排泄的药物-苯溴马隆适应证：用法及用量：原发性和继发性HUA，痛风性关节炎间歇期及痛风石等。长期使用对肾脏无影响，可用于Ccr>20ml/min的肾功能不全患者成人50mg起始，每日一次，早餐后服用约90%患者在1周内降到360μmol/L，个别未达标者在此后2周内可增加剂量至75-100mg/天初始用药前2周，注意碱化尿液，使尿液PH维持在6.2~6.9之间初期保持充足饮水1500~2000ml，以促进尿酸排泄常见的副作用有哪些，多大概率？过敏/皮疹1.5%；恶心1.3%；肝肾功能损害1.2%；呕吐1.2%。肝肾功能副作用方面是相对安全，可控的。别嘌醇别嘌醇有1.5%皮疹过敏的机会。其中，有严重过敏的情况，SJS/TEN，使用别嘌醇，这种严重情况发生的概率是0.1%——0.4%。SJS/TEN是公认的最为严重的皮肤系统不良反应，主要引起皮肤剥脱和粘膜的破坏，还会累及到器官系统。Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性皮肤坏死症（TEN）轻者：固定性红斑型、麻疹样其临床特征为水疱、表皮剥脱和多部位黏膜炎，伴有系统功能紊乱。红斑型、荨麻疹型、玫瑰糠疹型重者：重症多形红斑型（SJS）、大疱性表皮坏死松解型（TEN）、别嘌呤醇引起的皮疹发生率低，死亡率高，SJS的死亡率约为1%-5%，而TEN的死亡率则高达20%-30%。由于这一严重皮肤不良反应，影响到医生对别嘌醇的用药决策，也增加了临床使用的风险。是延迟性免疫介导反应，并不是一吃就过敏的，多连续用药1-2个月以后才发生SJS/TEN。HLA-B5801基因是别嘌醇用药前的「安全卫士」，筛检出药物不良反应的高危人群，从而保证用药安全。基因检测：非布司他——作用机制

对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制→不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢→不良反应↓

同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；

小剂量即可发挥较高活性，相对安全。→对轻中度肾功能不全者安全有效，无需调整剂量，且耐受性良好→对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好非布司他不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂呋塞米、噻嗪类利尿剂、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸小剂量阿司匹林等可以升高血尿酸。对有指征服用小剂量阿司匹林(<325mg/d)的合并高尿酸血症的心血管疾病患者，亦建议碱化尿液，多饮水。3.避免可使血尿酸升高的药物积极控制肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病或卒中、慢性肾病等,可改善尿酸生成和排泄。二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用。高血压患者伴血尿酸增高，选用氯沙坦抗高血压的同时，亦能降低血尿酸；另外，氯沙坦治疗合并血尿酸升高的慢性心功不全患者可使血尿酸下降。非诺贝特可作为治疗高甘油三酯血症伴高尿酸血症的首选。4.治疗与代谢性及心血管疾病：1.急性发作期：①应及早、足量使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）、秋水仙碱或糖皮质激素（用于不能耐受NSAIDs、秋水仙碱或肾功能不全者），见效后逐渐减停。②待急性症状缓解(≥2周)后开始降尿酸治疗。③已服用降尿酸药物者急性发作时不需停用，以免引起血尿酸波动。*中华医学会内分泌学分会2013版高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识痛风关节炎治疗①治疗以控制血尿酸水平为原则②应在急性发作平息至少2周后，应从小剂量开始，逐渐递增至能维持目标尿酸水平，以后逐渐减量