脑卒中与胆固醇

关于脑卒中与胆固醇脑卒中与胆固醇的关系观察性研究临床试验第2页,共72页，星期六，2024年，5月总胆固醇* 对研究、年龄、性别、DBP、CAD和

种族校正的卒中发生率*mmol/L4.55.05.56.06.5175200225250mg/dL1.21.00.8前瞻性观察研究45个前瞻性队列研究共包括450,000个体平均随访16年13,397次卒中事件观察性研究－胆固醇水平与卒中的风险AdaptedfromProspectiveStudiesCollaboration.Lancet.1995;346:1647-1653.第3页,共72页，星期六，2024年，5月观察性研究－胆固醇水平与不同类型卒中的风险IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

第4页,共72页，星期六，2024年，5月中国的观察性研究－不同LDL-C水平与不同类型心脑血管病的关系(多因素分析的RR值比较)赵冬,中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用《心脏病学实践2004-规范化治疗》15-25页012345<6060-7980-99100-119120-139140-159160-179>=180总心血管病事件第5页,共72页，星期六，2024年，5月Saccoetal.Stroke.1997;28:1507-1517.既往认为发生首次卒中的危险因素明确的危险因素高血压种族/年龄/性别吸烟心脏疾病TIAs糖尿病可能的危险因素高凝状态和炎症高胰岛素血症和胰岛素抵抗纤维蛋白原血胆固醇升高第6页,共72页，星期六，2024年，5月临床试验－不同降脂治疗与降低卒中风险的作用存在差异

2002年8月前完成的随机对照的降脂研究65项研究，200，607人降脂干预的方法包括：他汀、贝特、树脂、n-3脂肪酸和饮食干预只有他汀治疗可以显著减少卒卒中险AmJMed.2004;117:596-606第7页,共72页，星期六，2024年，5月荟萃分析显示：贝特类药物不能减少卒中风险AmJMed.2004;117:596-606第8页,共72页，星期六，2024年，5月荟萃分析显示：树脂类药物不能减少卒中风险AmJMed.2004;117:596-606第9页,共72页，星期六，2024年，5月荟萃分析显示：N-3脂肪酸类药物不能减少卒中风险AmJMed.2004;117:596-606第10页,共72页，星期六，2024年，5月荟萃分析显示：饮食干预不能减少卒中风险AmJMed.2004;117:596-606第11页,共72页，星期六，2024年，5月荟萃分析显示－他汀可以显著减少致死与非致死性卒中事件AmJMed.2004;117:596-606第12页,共72页，星期六，2024年，5月LDL-C每减少1.0mmol/L卒中危险性变化LDL-C降低1.0mmol/L,卒中总体减少10%(相对危险性0.90)##BMJ2003:326;1-7第13页,共72页，星期六，2024年，5月GISSIALLHAT-LLTPOSTCABCPROSPERWOSCOPSLIPDAFCAPS/TexCAPSHPSASCOT-LLACARESmaitTsiatSSSSGREACEMIRACLAmarencoetal.Stroke,2004,35组间LDL-C降低幅度（%）的差别OddsRatiosnonlog-scale他汀临床试验－卒中事件相对危险度与LDL-C降低的关系第14页,共72页，星期六，2024年，5月他汀类药物预防脑卒中的临床试验第15页,共72页，星期六，2024年，5月他汀类药物一二级预防历史有冠心病或心梗伴高胆固醇患者冠心病/心梗高危的中等胆固醇升高患者冠心病/心梗但胆固醇正常患者非冠心病/心梗的高胆固醇患者没有冠心病史/心梗，一般TC及LDL-C水平，但伴低HDL-C水平患者4SPLACI/II,KAPS,REGRESSCAREWOSCOPAFCAPS/TexCAPSHPS脑卒中患者组(SPARCL)第16页,共72页，星期六，2024年，5月他汀与卒中：在不同人群中的研究CAD患者组(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,TNT)高胆固醇血症患者组(WOSCOP)无高胆固醇血症患者组(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者组(PROSPER,HPS)高血压患者组(ALLHAT,HPS,ASCOT)糖尿病患者组（CARDS,HPS)脑卒中患者组(SPARCL)第17页,共72页，星期六，2024年，5月他汀类药物能够预防CAD患者脑卒中第18页,共72页，星期六，2024年，5月他汀与卒中：在不同人群中的研究CAD患者组(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,TNT)高胆固醇血症患者组(WOSCOP)无高胆固醇血症患者组(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者组(PROSPER,HPS)高血压患者组(ALLHAT,HPS,ASCOT)糖尿病患者组（CARDS,HPS)脑卒中患者组(SPARCL)第19页,共72页，星期六，2024年，5月他汀类药物降低MI/心绞痛患者卒中发生率-40-30-20-100CARELIPIDRRR

p=0.03-31%p=0.048-19%Simesetal.AmericanCollegeCardiology,March1998,Atlanta,GeorgiaSacksetal.NEnglJMed.1996;335:1001-94S-28%p=0.03第20页,共72页，星期六，2024年，5月HPS脑卒中亚组分析他汀类药物

安慰剂(10269)(10267)2423764553

121069100136146456613(4.4%)(6.0%)比率&95%CI0.40.60.81.01.21.42.4%3.6%缺血原因出血原因

蛛网膜下原因原因不明

无法诊断

所有卒中脑卒中病原学他汀药物优于安慰剂他汀药物差于安慰剂绝对风险降低1.3%所有卒中 相对风险降低-25%第21页,共72页，星期六，2024年，5月随访年限安慰剂辛伐他汀效益/1000(SE)2(1)7(2)10(2)13(3)14(4)15(10)Logrankp<0.0001012345601234567卒中比例HPS:按年卒中第22页,共72页，星期六，2024年，5月MIRACL:致死和非致死卒中00.511.520481216从双盲研究开始到发生事件的时间(周)累计事件发生率(%)相对危险=0.50p=0.045阿托伐他汀安慰剂1.6%0.8%JAMA2001;285:1711-8第23页,共72页，星期六，2024年，5月强化治疗和常规治疗强化治疗:患者在专科医院按照严格的治疗方案以达到NCEP的LDL-C目标患者接受阿托伐他汀10mg/d治疗(可增加剂量达80mg/d)以达到NCEP的LDL-C目标ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.常规治疗:由医生选择决定患者的治疗；如果患者没有医生，则为他们指定一名医生所有患者允许服用任何药物，包括他汀治疗包括生活方式改善(饮食和运动)以及降脂药物第24页,共72页，星期六，2024年，5月主要终点相对危险的降低ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.%降低P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭脑卒中阿托伐他汀的平均剂量为24mg/日，95％的患者达到NCEPATPIII的治疗目标值第25页,共72页，星期六，2024年，5月入选患者14个国家，250个研究中心35–75岁5年内有过主要冠脉事件LDL130–250mg/dLTG<600mg/dL主要终点：主要冠脉事件(冠心病死亡，非致死性心梗)TNT:治疗新目标研究阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg750例事件或随访5年10,001名患者阿托伐他汀10mg8周LDL-C<130mg/dL第26页,共72页，星期六，2024年，5月0.040.030.010.00致死或非致死性脑卒中(%)时间(年)0123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.00210mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀0.02TNT:脑卒中(致死性或非致死性)LaRosaNEJM2005第27页,共72页，星期六，2024年，5月他汀类药物预防高血压和2型糖尿病患者脑卒中第28页,共72页，星期六，2024年，5月他汀与卒中：在不同人群中的研究CAD患者组(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,TNT)高胆固醇血症患者组(WOSCOP)无高胆固醇血症患者组(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者组(PROSPER,HPS)高血压患者组(ALLHAT,HPS,ASCOT)糖尿病患者组（CARDS,HPS)脑卒中患者组(SPARCL)第29页,共72页，星期六，2024年，5月第30页,共72页，星期六，2024年，5月ASCOT试验设计第31页,共72页，星期六，2024年，5月阿托伐他汀组和安慰组血压控制一致收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)基线 164/95治疗后 138/80LLA结束LLA结束SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58第32页,共72页，星期六，2024年，5月降低27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236立普妥10mg 事件数89安慰剂 事件数121SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ASCOT研究：

阿托伐他汀进一步显著降低27%的脑卒中阿托伐他汀治疗组脑卒中的显著降低也使试验提前结束第33页,共72页，星期六，2024年，5月ASCOT研究的重要性：

首次证实立普妥10mg降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中降压治疗立普妥10mg降脂治疗40%脑卒中16%冠心病27%脑卒中36%冠心病第34页,共72页，星期六，2024年，5月第35页,共72页，星期六，2024年，5月CARDS研究设计入选患者:在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75岁ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.28382型糖尿病患者阿托伐他汀10mg/天安慰剂304个主要终点事件随机分组前6周安慰剂基线期安慰剂第36页,共72页，星期六，2024年，5月

CARDS:降脂治疗对各主要终点事件的影响21(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)阿托伐*48%(11-69)39(2.8%)脑卒中31%(-16-59)34(2.4%)冠脉血管重建术36%(9-55)77(5.5%)急性冠脉事件37%(17-52)p=0.001127(9.0%)主要终点

危险性比率

危险降低(CI)安慰剂*事件*N(%随机化后病人).2.4.6.811.2阿托伐他汀更好安慰剂更好第37页,共72页，星期六，2024年，5月目前他汀防治卒中研究中尚缺乏的一环－

卒中二级预防SPARCL研究第38页,共72页，星期六，2024年，5月SPARCL—强化降脂治疗预防脑卒中的研究：试验背景

一系列临床研究均显示，他汀类药物的治疗可降低脑卒中的发病率SPARCL研究前瞻性的评估他汀类药物治疗对无心血管病史的脑卒中或TIA患者预防脑卒中复发的作用，这是评价他汀类药物在这一领域中作用的第一个试验1.TheLong-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDisease(LIPID)StudyGroup.NEnglJMed.

1998;339:1349-1357.2.SacksFM,etal.NEnglJMed.1996;335:1001-1009.3.HPSStudyGroup.Lancet.2002;360:7-22.第39页,共72页，星期六，2024年，5月SPARCL—强化降脂治疗预防脑卒中的研究：试验目的对于无冠心病史的脑卒中或TIA患者，评估阿托伐他汀80mg/天的强化降胆固醇治疗与安慰剂相比，是否可以降低脑血管病终点的发病率。CerebrovascDis2003;16:389-95第40页,共72页，星期六，2024年，5月随访5年(或540例终点事件)4732患者入选患者:全球近200个医疗中心有TIA或脑卒中病史记录的患者改良Rankin评分≤3LDL-C水平≥100mg/dLand≤190mg/dL主要终点:从随机分组到第一次发生致死性或非致死性脑卒中的时间双盲期阿托伐他汀80mg/天安慰剂完成日期:

计划于2005年完成SPARCL—强化降脂治疗预防脑卒中的研究：试验设计CerebrovascDis2003;16:389-95第41页,共72页，星期六，2024年，5月一级从随机分组到第一次发生致死性或非致死性脑卒中的时间二级发生至少一次临床一级终点从随机分组到第一次发生次级终点的时间(心性猝死，非致死性MI,心脏骤停复苏和不稳定性心绞痛)发生至少一次临床次级终点SPARCL—强化降脂治疗预防脑卒中的研究：临床终点CerebrovascDis2003;16:389-95第42页,共72页，星期六，2024年，5月他汀类药物防治脑卒中的机制第43页,共72页，星期六，2024年，5月动脉粥样硬化：

进展性和全身性血管疾病正常脂肪条纹纤维斑块动脉粥样斑块斑块破裂/血栓形成急性心肌梗死缺血性卒中/短暂性脑缺血周围血管疾病无临床症状心脏猝死吸烟,高血压,胆固醇升高

糖尿病,年龄等稳定性心绞痛不稳定心绞痛高危患者第44页,共72页，星期六，2024年，5月HMG-CoA还原酶抑制剂作用机理他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶HMG-CoA还原酶抑制剂抑制胆固醇合成LDL受体上调

VLDL生成减少LDL转移和代谢增加能转化成

LDL的VLDL减少降低TC,LDL-C,和TG第45页,共72页，星期六，2024年，5月他汀类兼有降低LDL-C和降脂外作用血清LDL和TGs血清HDL损伤起始修复恢复内皮 功能 NO生成抗氧化作用

内皮通透性

补体损伤

内皮细胞迁移损伤进展斑块稳定性脂质核心氧化炎症泡沫细胞生成免疫抑制 C反应蛋白

炎性细胞因子免疫损伤血小板聚集纤溶组织因子凝血LandmesserUetal.Circulation.2004;110:1933-1939.ShishehborMHetal.Circulation.2003;108:426-431.MasonJCetal.

CircRes.2002;91:696-703.SchartlMetalfortheGermanAtorvastatinIntravascularUltrasoundStudyInvestigators.Circulation.2001;104:387-392.TsimikasSetalfortheMyocardialIschemiaReductionWithAggressiveCholesterolLoweringStudyInvestigators.Circulation.2004;110:1406-1412.ReinaresLetal.ClinDrugInvest.2002;22:1-8.RosenblatMetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:175-180.KinlaySetalfortheVascularBasisStudyGroup.AmJCardiol.2002;89:1205-1207.第46页,共72页，星期六，2024年，5月他汀治疗尤其是强化治疗对动脉粥样硬化斑块的影响

----立普妥治疗对IMT的影响第47页,共72页，星期六，2024年，5月ARBITER--降胆固醇

血管生理疗效评估TaylorAJ,etal.circulation2002;106:2055-2060N=161普伐他汀40mg/dayN-82阿托伐他汀80mg/dayN=79完成试验者N=68完成试验者N=70第48页,共72页，星期六，2024年，5月ARBITER--降胆固醇

血管生理疗效评估12月(mg/dL)TaylorAJ,etal.circulation2002;106:2055-2060第49页,共72页，星期六，2024年，5月ARBITER--降胆固醇

血管生理疗效评估平均CIMT0.0250.034mmTaylorAJ,etal.circulation2002;106:2055-2060第50页,共72页，星期六，2024年，5月ASAP

EffectsofAtorvastatin

andSimvastatinonAtherosclerosisProgression

阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样硬化

进程影响的研究研究目的评价阿托伐他汀80mg/日与辛伐他汀40mg/日相比，是否能进一步延缓家族性高胆固醇血症杂合子患者动脉粥样硬化的疾病进程第51页,共72页，星期六，2024年，5月ASAP研究设计杂合子家族性高胆固醇血症LDL-C>212mg/dL

(5.5mmol/L)TG<400mg/dL

(4.5mmol/L)CCA平均IMT0.7

mm和/或carotidbulb0.9mm

颈动脉IMT改变主要疗效指标:325病人立普妥

80mg辛伐他汀40mgB超B超B超患者起始剂量：立普妥

40mg或辛伐他汀20mg。第4周剂量加倍。如果TC>8mmol/L加用消胆胺。2年SmildeTJetal.ClinDrugInvest.2000;20:67-79.病人群第52页,共72页，星期六，2024年，5月

ASAP

第2年脂质谱和脂蛋白谱改变百分数-42%-51%-29%-34%-41%13%改变%

TCLDL-CTGIntent-to-treatpopulation(N=325).立普妥80mg/日13%-18%HDL-C*P=0.0001vs辛伐他汀;†P=0.002vs辛伐他汀.†**辛伐他汀40mg/日SmildeTJetal.Lancet.2001;357:577-581.(4/160患者+消胆胺)(25/165patients+消胆胺)第53页,共72页，星期六，2024年，5月2年后阿托伐他汀组颈动脉IMT发生逆转SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.*P=0.0001有显著性差异-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化(mm)立普妥辛伐他汀*ASAP

第54页,共72页，星期六，2024年，5月阿托伐他汀比辛伐他汀对CRP的降低幅度更大VanWissenS,etal.Atherosclerosis.2002;165:361-366.*P<0.001组间差异;**P=0.02组间差异***-50-45-40-35-30-25-20-15-10-501Year2Years立普妥辛伐他汀Percentchange

inhs-CRP-44.9-14.0-40.1-19.7ASAP

第55页,共72页，星期六，2024年，5月PLAC1(A)ARBITER(C)KAPS(A)LPD(A)CAUS(A)ACAPS(A)REGFESS(A)ASAP(C)ASAP(A)MARS(A)AFBITER(A)RBGRESS(C)ACAPS(C)CAJUS(C)KAPS(C)PLACII(C)MARS(C)URD(C)LDL-C降低幅度（%）IMT变化（%/年）LDL-C降低幅度与颈动脉IMT的关系Amarencoetal.Stroke,2004,35第56页,共72页，星期六，2024年，5月

IVUS研究也证实强化降脂可以逆转动脉粥样硬化进展ESTABLISH研究急性冠脉综合征病人早期他汀治疗EarlyStatinTreatmentinPatientswithAcuteCoronarySyndrome第57页,共72页，星期六，2024年，5月ESTABLISH试验设计强化降脂组：立普妥20mg入选患者：ACS患者PCI后70患者常规治疗组：

降脂饮食为主（如LDL-C>150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）6个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68第58页,共72页，星期六，2024年，5月血脂变化p<0.0001p<0.0001OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-686个月间平均百分比改变第59页,共72页，星期六，2024年，5月斑块体积改变6个月间平均百分比改变OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p<0.0001第60页,共72页，星期六，2024年，5月对照组的典型IVUS影像基线6个月后第61页,共72页，星期六，2024年，5月阿托伐他汀20mg组的典型IVUS影像基线6个月后第62页,共72页，星期六，2024年，5月他汀治疗的意义他汀，特