痛风的药物治疗原则与药学监护

痛风的药物治疗原则与药学监护DRUGTHERAPEUTICPRINCIPLEANDPHARMACEUTICALCAREOFGOUT

北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院卫生部《中国国家处方集》《全国合理用药监测》办公室张石革jst_zsg@2010年8月28日-广西北海2024/8/61药学服务与执业药师参与药物治疗监护汇报提纲:1药品的安全性2痛风的药物治疗原则3痛风治疗的药学监护2024/8/62药品安全性与药学监护概述

伴随医药科学发展，新药层出不穷，用药复杂性越来越高，由药品不良反应(ADR)和药品不良事件(ADE)所引发的安全性问题也越来越多。自20世纪以来，药品不良事件接连发生，如“反应停”、“二甘醇”、“欣佛”、“甲氨蝶呤”等事件给人类教训极为惨痛。出于药品安全性需要，公众对医师和药师已不再满足于仅仅提供充足、保质的药品，且要求提供安全、有效的药物治疗监护，需求药师发挥在药学、信息等方面的优势。医、药、护三者并称现代医疗模式中的三架“马车”，缺一不可！2024/8/63药品安全性与药学监护概述近年来,药品不良事件濒发不断,引起广大公众、社会与新闻媒体的极大关注:2000年苯丙醇胺(PPA)召回事件-脑卒中2001年西立伐他汀(拜斯亭)召回事件-横纹肌溶解、肌痛2001年马兜铃酸(关木通等)召回事件-肾损伤和肾衰竭2004年罗非昔布(万络)召回事件-心血管事件2005年米非司酮(含珠停)事件-子宫和生殖器官破裂

2005年雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤2005年奥司他韦(达菲)事件-日本儿童发生神经精神不良反应及12例死亡2006年加替沙星(天坤)召回事件-血糖异常、糖尿病2006年鱼醒草钠注射液事件-过敏性休克(114例,死亡31例)2024/8/64药品安全性与药学监护概述2006年克林霉素磷酸酯(欣弗)事件-染菌(11例死亡)2006年亮菌甲素(齐二药)事件-肾衰竭(13例死亡)2007年广东佰易人免疫球蛋白事件-感染乙肝病毒2007年培高利特(协良行)召回事件-心脏瓣膜病(272例)2007年替加色罗(泽马可)召回事件-心绞痛、中风2007年含钆造影剂致NSF问题_肾源性纤维化

2007年甲氨蝶呤污染阿糖胞苷事件-下肢马尾神经以下瘫痪(298例)2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市-儿童123例死亡2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件-过敏2007年胸腺肽注射液事件

-过敏2024/8/65药品安全性与药学监护概述2008年美国肝素注射剂召回事件-过敏性休克（81例死亡）2008年头孢曲松钠注射剂事件(截止2007-6月,国家ADR监测中心共收到80余万ADR/ADE,抗感染药约占50%;其中头孢曲松钠2.6万份,占3%,严重者1173份(含死亡80例);2008年吗替麦考酚酯(骁悉)事件-增加孕妇流产和先天畸形风险,由妊娠给药C级降为D级;2008年抗癫痫药/抗抑郁药事件-增加自杀风险,前者是安慰剂的2倍!后者主要是青少年;2008年刺五加注射液污染事件(3人死亡,3例中毒);2008年茵栀黄注射液事件(1人死亡);2009年双黄连注射液事件(2人死亡);2009年肾康注射液事件(2人死亡);2024/8/66药品安全性与药学监护概述表１．中国药品不良反应报告逐年增长趋势—————————————————————————————年份报告数量(万人次)增长倍数

—————————————————————————————2000年0.47

02002年1.70

3.602003年3.69

7.81

2004年10.07

21.222005年17.30

36.692006年36.10

76.562007年54.69

116.002008年60.21131.942009年63.68135.48—————————————————————————————2024/8/67药品安全性与药学监护概述2024/8/68药品安全性与药学监护概述2024/8/69药品安全性与药学监护概述当前,药物性损害已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5。据2005年报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡年约10万例；2006年美国ADR报告已达49万份,10万例住院患者因ADR死亡,排序住院患者死因第4～5位;

挪威年均因ADR死亡约占住院患者的11.5%;

法国年均因ADR死亡约占住院患者的13.0%;

英国年均因ADR死亡约占住院患者的16.0%。

2002年，WHO世界卫生大会上发表“关于患者安全的决议”。统计表明，在发达国家，每10名患者即有1名在接受医院治疗时受到伤害。2024/8/610药品安全性与药学监护概述

药物性损害已对人类健康构成威胁，成为一个全球性的问题!据联合国公报，除正常和疾病致死外，人类主要非正常死因排序:表2．2005年全球人口非正常死因排序和人数—————————————————————————————————排序非正常死因死亡总数(万人次)—————————————————————————————————1药品不良反应和不良事件201.02工伤110.03自杀101.0

4道路交通事故99.95暴力冲突与事件56.36战争50.27艾滋病31.2职业事故21.0—————————————————————————————————2024/8/611药品安全性与药学监护概述另据中国新华社2008年数据显示：全国因道路交通事故死亡73484人;自然灾害死亡88321人;工伤事故死亡12.97万人,包括矿井事故(瓦斯、透井、冒水)3207人。由药品不良反应和事件致死近24万人,是上述诸因素等和。

谁是最大的杀手？？？安全性问题成为首虑！2024/8/612药品安全性与药学监护概述依据权威数据统计：2005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170万例，其中涉及药物纠纷的63万例，占纠纷总数的37%。影响社会和谐!2024/8/613药品安全性与药学监护概述药品不良事件始于1890年，当时，临床应用甘汞通便和祛虫，结果至1950年导致儿童患肢端疼痛病，总计585例儿童死亡。此后，醋酸铊(铊中毒10022例)、二硝基酚(白内障，10004例失明，其中9例死亡)、非那西丁(肾损伤、溶血505例死亡)、氨基比林(粒细胞缺乏、2082例死亡)、硫代硫酸金钠(骨髓损伤，303例死亡)等事件不断出现！均在上市前未经严格审查。因此，公众开始置疑1906年颁布的《联邦药品法-维莱法案》(PFDA)。2024/8/614药品安全性与药学监护概述

1937年春，美国田纳西洲一私人药厂厂主马森吉尔(药师)，应用带甜味的二甘醇替代糖和乙醇以助磺胺溶解，配制口服液。结果当年就有大量肾功衰竭的患者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，草酸分子中由两个羧基直接相连，其酸性比其他二元酸都强,具有强肾毒性，造成草酸钙结石、肾皮质损伤和肾衰竭，导致358人发生肾衰竭，其中107例死亡。结果工厂倒闭，厂主自杀。史称“磺胺酏”事件。2024/8/615药品安全性与药学监护概述1937年的“磺胺酏”事件，证明了药品上市前需进行安全性审查的必要性，为此，公众强烈要求对药品法律进行修改与补充。1938年6月，在“磺胺酏”事件发生数月后，美国国会通过《联邦食品、药品和化妆品法》(FoodDrugandCosmeticAct，FDCA），以替代1906年的PFDA。此后，美国法规要求新药须经FDA毒理/安全性检查，批准后方可上市。但不良事件仍未结束！2024/8/616药品安全性与药学监护概述

1957年，德国梅瑞公司购买格郁能药厂研制专利药沙利度胺，作为镇静药治疗妊娠初期的恶心、呕吐等反应，以商品名“反应停”(Kevodon)作为OTC销售,在欧美、非洲、澳洲和日本上市;仅德国在1959年每日约100万个妇女服用;每月销售量达1吨之多;先后有46个国家应用。但1959后陆续出现畸胎儿，在使用“反应停”前，德国“海豹胎”出生几率为1/10万，到了1961年，出生几率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”总计有10016例，而致出生前死亡的约7000例,另有多发性神经炎1300例。史称“反应停”事件。2024/8/617药品安全性与药学监护概述2024/8/618药品安全性与药学监护概述2024/8/619药品安全性与药学监护概述梅瑞公司在上市7个月后在美国FDA申请注册，负责审评专家是凯尔西医生(药师)，她认为所申报的人为证据多于试验研究，要求提供对妊娠妇女无害证据(3代生殖毒性)。但公司未做动物试验而未获批准。如在美国上市，据专家保守估计还会有10000多例“海豹胎”出现！2024/8/620药品安全性与药学监护概述生态学研究结果

科学家对生态学研究发现：药品销售和畸形病例数量的时间分布，沙利度胺的销售总量曲线的峰时(1959年底～1960年初)与畸形胎发生曲线的的峰时(1960年底～1961年初)间隔,整整为一个孕期。停止应用沙利度胺10个月后，畸胎才停止出现。也是整整一个孕期。

确证无疑！各国又加强新药审批的安全性2024/8/621药品安全性与药学监护概述但自1965年后,ADE仍不间断，引起人们警戒意识!———————————————————————————————————时间国家药品名称损伤事件死亡例数———————————————————————————————————1960～65英美澳异丙肾上腺素心率失常、心衰35001963～72日本氯碘喹啉脊髓病变、失明7856，死亡3971933～72美国乙烯雌酚阴道腺癌>3001968美国普拉洛尔(心得宁)眼黏膜损害>22571969～70日本氯碘羟喹亚急性脊髓视神经病10000，死亡6781972～94日本小柴胡颗粒间质性肺炎188，死亡22例1970～84中国左旋咪唑/四咪唑脑炎200121984～92中国乙双吗啉白血病1401989～92美国氟卡尼传导阻滞、心脏骤停500042003中国关木通(龙胆泻肝丸)肾损伤106———————————————————————————————————2024/8/622药品安全性与药学监护概述为什么上市前严格审批不能有效遏制不良事件？(1)上市前临床研究中的样本病例太少

由于时间、经费或试验样本的限制，上市前临床研究样本量仅500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)。(2)入选的病例太轻，有人为的条件,用药时间短。(3)合并用药少，合并用药后的相互作用又变幻莫测-酶代谢。

西伐他汀+吉非罗齐，出现肌无力的致死性横纹肌溶解症。美国已有31例患者在服用后死亡，其中12例报告中联合使用了吉非罗齐。(4)研究不规范，报喜不报忧！2024/8/623药品安全性与药学监护概述(5)药品有迟发反应，常发生于用药数月、数年乃至数十年后，甚至隔代！在上市后大量人群和长时间应用后，才会被发现！如非那西丁于1887年上市，至1959年才证实其有严重肾、血液毒性(肾病>2000人，死亡500人)，对其实施管制已在1974年，前后间隔87年之久；苯丙醇胺复方制剂于1961年上市，时至2000年由美国进行一项历时5年有2千例大样本、对照研究发现，其可使感冒者发生脑卒中几率增加50％；对用来减肥者患中风危险的几率增加316倍。2024/8/624药品安全性与药学监护概述已烯雌酚致女性阴道癌的危险性可跨代遗传

1938年，英国Dodds公司合成第一个非动物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年为保胎和治疗不孕症而广泛应用，仅在美国即有近千万例妊娠期妇女服用。2024/8/625药品安全性与药学监护概述已烯雌酚致女性阴道癌危险性可跨代遗传

但经过一代人之后，1966年美国波士顿市妇科医院首先在短时间内连续诊断8例患阴道癌14～21岁的少女，比同世纪以来报道总数还多;其他医院也在5年间报道91例8～25岁少女阴道癌，其中49例明确母亲在妊娠期为保胎而服用过己烯雌酚，时间经历60年,总数超过300例；1971年禁用于妊娠期妇女。2024/8/626药品安全性与药学监护概述(6)药品不合理应用

我国临床不合理用药状况不容乐观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误，包括:不对症(坦洛新用于降压;阿托伐汀钙用于补钙)超适应证(二甲双胍用于减肥)错用药(肠球菌感染应用克林霉素)使用过期药、超剂量和疗程(围术期用药1周)用法错误(大观霉素静注)有禁忌证(司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者；脂肪乳用于胰腺炎者)等，或患者发生ADR后，医务人员救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的，则要承担法律责任。这种过错与ADR有着本质的不同，则转变为ADE。2024/8/627药品安全性与药学监护概述国内外无数次惨痛ADE,促使我们清醒认识到：仅依靠新药审批，只管好事后监测和善后是远远不够的！

所有的ADE教训都是以血和生命代价为起始,同时以巨大经济损失而告终!

因此,对待ADE应像对待疾病一样,要彻底转变观念─做到预防为主,通过各种警戒措施,尽可能把ADE消灭在萌芽状态—将不良事件的防控作前略性的前移!

药物警戒包括整个药品生命周期,包括设计、研发、生产、上市、流通和临床应用全程,对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施,对医院和药店而言,对潜在的ADE“既要管住源头,又要干预全程”!2024/8/628药品安全性与药学监护概述依据WHO和美国资料分析显示：干预可防止ADR和ADE表3．药师干预可预防药品不良事件的效果————————————————————————事件性质可防止(%)药师干预可防止(%)————————————————————————致死性67

57致残性84

41危及生命28.4

23.8

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药师的工作包括书写药历;开展药物浓度监测;医嘱回顾性评述;干预药物治疗;对患者的危险因素评估、对患者安全用药教育等。

在当前滥用药、不合理用药司空见惯的时段，尤为重要！可以说：没有高素质药师有效的药学服务和监护,合理用药仅是一句虚无飘渺的空话!2024/8/629药品安全性与药学监护概述

美国一项研究，纳入3763家医院多中心研究结果：增加特殊专业的医务人员(医师、药师、护士)监护可降低死亡率。另一项研究发现：在有药师监护和干预的医院与无药师监护和干预的医院相比，每年年均死亡病例减少195例。并可降低60%～66%药品不良反应!

在有7项研究指标的成本-效益比较显示：计算药师-事件的成本-效益比为1：16.7。

中国执业药师协会主编.全国执业药师继续教育教材,2008年4月第4版,中国中医药出版社,北京:309.2024/8/630药品安全性与药学监护概述美国FDA近期提出“质量源于设计”新理念,着重从已发生严重不良反应的5个方面,总结教训用于研发新药:

构效关系;

代谢途径;

相互作用;

有对映体?

剂型如替马沙星与加替沙星;芬氟拉明与培高利特;特非拉定→非索非那定;阿司咪唑→去甲阿司咪唑;中药注射剂→口服大杂合汤→注射血管内(单体、杂质、颗粒)2024/8/631药品安全性与药学监护概述结构关系

氟喹诺酮类药替马沙星(Temafloxacin)于1992年在英国上市仅15周后，因发现有过敏、溶血性贫血(９５例)、肾衰、尖端扭转室性心动过速(25例)、心电图ST段延长、血糖异常等不良反应(替马沙星综合征)而被停用。其中左环丙沙星13例，加替沙星8例、左氧氟沙星2例2024/8/632药品安全性与药学监护概述代谢途径澳大利亚药品不良反应公报2004年第4期报告，应用培高利特(Pergolide,协良行)治疗可引起心脏瓣膜病(VHD)。止于2006年12月31日，全球总计发生VHD272例!

培高利特是一种多巴胺D2受体激动剂和麦角衍生物，其代谢物作用于5-羟色胺与芬氟拉明作用(5-羟色胺再摄取抑制剂)一致，均可引起心脏瓣膜病(VHD)。2024/8/633药品安全性与药学监护概述药品储存刺五加注射液—漏雨污染生物毒素—致死和中毒胰岛素注射液—冻结—蛋白变性而失效前列地尔脂质体—高温—导致静脉炎(水肿、剧痛)卡巴克络(安络血)注射液—光照射—色泽变棕失效四环素(梅花K)—过期—假药案件微生态活菌制剂双歧三联（培菲康）胶囊—高温—失活人促红素—不同储存条件变化可能会改变促红素二级结构—导致先前隐藏的抗原决定簇暴露或产生具有免疫原性的结构，而使促红素具抗原性，使一些促红素较易刺激人体产生抗体，而出现纯红再障(PRCA)！2024/8/634药品安全性与药学监护概述2024/8/635药品安全性与药学监护概述2024/8/636药师在痛风治疗上的监护

代谢综合征(MetabolismSyndrome)是一新概念，如具备下列3或4个指标者便可冠名：(1)高体重和肥胖：体重指数(BMI)大于25(kg/m2)。(2)高血糖:空腹血糖≥6.1mmol/(110mg/dl)或餐后2小时血糖≥7.8mmol/(140mg/dl)或已确诊为2型糖尿病者。(3)高血压:收缩/舒张压≥140/90mmHg或已确诊高血压。(4)高血脂:空腹血三酰甘油酯≥1.7mmol(150mg/dl)；男性空腹血高密度脂蛋白＜0.9mmol(35mg/dl)、女性空腹血高密度脂蛋白＜1.0mmol(39mg/dl)或血液黏度高于正常者。(5)高尿酸:男性≥0.48mmol(8mg/dl)、女性≥0.32mmol(6mg/dl)或诊断为痛风者。2024/8/637痛风药物治疗原则与监护

痛风(Gout)又称“帝王病”，与“酒肉”有密切关系的富贵病。痛风是体内嘌呤代谢异常所致，主要表现有:(1)持续的血尿酸水平升高;(2)过多的尿酸钠结晶在关节、滑膜、肌腱、肾及结缔组织等处沉积，形成痛风结石;(3)出现发作性的单、多关节的红肿热痛、功能障碍的急性关节炎、肾绞痛、血尿、肾功能损害等。痛风在欧美、日本的发病率较高，年龄多在50岁以上，据统计，痛风者中50岁以上的比例为63％。在老年人痛风中，女性的发病率高于男性，女性60岁前的发病率仅为7％，60岁后升至29％。2024/8/638痛风药物治疗原则与监护2024/8/639痛风药物治疗原则与监护1.高尿酸血症(Hyperuricimia)与痛风区别

高尿酸血症是指370C时血清尿酸含量男性超过416μmol/L(7.0mg/dl)

女性超过360μmol/L(6.0mg/dl)。上述浓度为尿酸在血液的饱和浓度，超过时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。

无症状高尿酸血症≠痛风病痛风发病的先决条件是有高尿酸血症约有5%～12%的高尿酸血症者最终发展为痛风!2024/8/640痛风药物治疗原则与监护2.尿酸由何处而来?尿酸由嘌呤合成，体内嘌呤的来源有3个途径：(1)合成途径：自然界以嘌呤碱的形式存在。含于DNA和RNA中，DNA和RNA中所含嘌呤碱主要为腺嘌呤和鸟嘌呤，它们氧化后成次黄嘌呤和黄嘌呤，再进一步氧化成尿酸。(2回收途径：核苷酸分解产生嘌呤碱可重新回收利用。(3)饮食途径：摄入含高嘌呤食物(动物内脏、脑、蛤、蚝、蚌、沙丁鱼、鱼卵等,饮用啤酒、白酒)。2024/8/641痛风药物治疗原则与监护2024/8/642痛风药物治疗原则与监护

3.有关尿酸的性质

尿酸(Uricacid,UA)在体内无任何生理功能。为白色结晶，无臭无味、无熔点，不溶于冷水、乙醇、乙醚，溶于碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠溶液。在正常情况下，体内生成的尿酸2/3由肾脏排出，1/3由大肠排出。体内的尿酸在不断地生成和排泄，维持血液中一定的浓度,体内尿酸约有1200mg,每天新生600mg,同时排泄600mg,处于相对平衡状态。但如体内产生过多、排泄不足或在≤30℃时,尿酸盐的溶解度为4mg/dl,因此，针形单钠尿酸盐(MSU)就会在无血供(软骨)或血供相对少(肌腱、韧带、远端周围关节、耳朵等温度较低）的组织沉积。

2024/8/643痛风药物治疗原则与监护

3.有关尿酸的性质(1)温度：与温度成正比，尿液温度越低，尿酸溶解度越低；冬天尿液排出体外后很快混浊，加温后又清澈。(2)浓度：与浓度成反比，尿液中尿酸浓度越高，溶解度越低。(3)酸碱度：与酸度成反比，与碱度成正比，尿液pH<5.0溶解度低，pH值>6.5溶解度高。尿酸盐结石者需口服碳酸氢钠碱化尿液。

所以，患尿酸盐结石者,冬天要注意保暖，大量饮水，碱化尿液，保持尿pH值在6.5为最佳，以减少尿酸盐结晶(尿酸盐结石)的生成2024/8/644痛风药物治疗原则与监护4.痛风和结石当尿酸水平超过480μmol/L(8mg/dl)时，尿酸钠盐将通过过饱合的细胞外液而形成结晶体，沉积于相对低温的关节、软组织、软骨及肾等，导致关节炎、尿路结石及肾疾患、疼痛，称为痛风。(1)任何组织或器官(中枢神经系统除外）都有尿酸盐存在(痛风石tophi)。(2)发病急(似风一样)、快、重、单一（戏剧性）、非对称,第一跖趾关节多见。(3)数日可自行缓解,但反复发作，间期正常反复发作逐渐影响多个关节。(4)大关节受累时可有关节积液。(5)最终造成关节畸形。2024/8/645痛风药物治疗原则与监护2024/8/646痛风药物治疗原则与监护2024/8/647痛风药物治疗原则与监护2024/8/648痛风药物治疗原则与监护

-痛风的高危因素5.哪些药可致血尿酸升高？(1)非甾体抗炎药：阿司匹林、贝诺酯可引起尿酸升高。(2)利尿剂：氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、贝美噻嗪、苄噻嗪等可增加近曲小管对尿酸的再吸收，减少肾小管对尿酸的分泌，可致高尿酸症，其他利尿剂阿佐塞米、托拉塞米、依他尼酸也有此反应。(3)抗高血压药:利血平、喷布洛尔、替米沙坦、氯沙坦、二氮嗪(4)抗糖尿病药：胰岛素(5)免疫抑制剂:环孢素、巯嘌呤、麦考酚吗乙酯、他克莫司、西罗莫司、巴利昔单抗（剂量相关效应）(6)抗生素：青霉素、洛美沙星、莫西沙星。抗结核药吡嗪酰胺、乙胺丁醇等减少尿酸排泄而引起高尿酸血症(7)维生素：维生素C、维生素B1奥美拉唑、静注硝酸甘油、口服肌苷可引起急性继发性痛风。2024/8/649痛风药物治疗原则与监护6.高尿酸血症与高血压的关系:

大鼠通过诱导剂使血尿酸水平在7周内升高1.6mg/dl，收缩压平均增加2.2mmHg。但如同时给予排酸药，血尿酸水平正常，则血压不再升高。国外对3329例健康者随访4年，发现尿酸是高血压发病和长期血压变化的独立因素。中美心血管流行病学合作研究:我国正常血压的中年人1480人，随访4年，发现男性尿酸水平每增加1.14mg/dl，高血压发病相对危险增加1.4倍。

张红叶,李莹,陶寿淇，等.血清尿酸与四年后血压变化及高血压发病的关系[J].中国医院用药评价与分析杂志2009，9（10）：721.2024/8/650痛风药物治疗原则与监护血尿酸升高沉积于关节沉积于肾脏刺激血管壁刺激血管壁痛风性关节炎痛风性肾病尿酸结石动脉粥样硬化关节变形尿毒症加重冠心病高血压诱发或加重糖尿病2024/8/651痛风药物治疗原则与监护2024/8/652痛风药物治疗原则与监护2024/8/653痛风药物治疗原则与监护2024/8/654痛风药物治疗原则与监护

痛风石创面结晶—不易愈合2024/8/655X片显示：关节软骨边缘破坏-骨质凿蚀样缺损-骨髓内痛风石沉积

2024/8/656X片显示：关节软骨边缘破坏-骨质凿蚀样缺损-骨髓内痛风石沉积

2024/8/657痛风药物治疗原则与监护(1)急性痛风性关节炎发作1次以上；(2)在1天内炎症进展为高峰；(3)单关节炎发作；(4)整个关节呈红色；(5)第一跖指关节疼痛或肿胀；(6)单侧第1跖关节炎；(7)单侧跗骨关节炎发作；(8)痛风石；(9)高尿酸血症；(10)X线片显示非对称性的关节肿胀；(11)X线片皮质骨下的囊性变而无骨侵蚀(12)发作时关节液生物学培养为阴性

须满足至少6条或以上标准2024/8/658痛风药物治疗原则与监护7.首选非药物治疗(1)低嘌呤饮食：嘌呤限制在100～150mg/d以下。保持理想体重，限食或减轻体重均可改善病情。(2)多饮水：保持日尿量在2000～3000ml。为防止夜间尿液浓缩，在睡前或半夜适当饮水。白开水的渗透压最利于溶解体内各种有害物质。多饮白开水可稀释尿酸，加速排泄，使尿酸水平下降。

(3)增加碱性食物(香蕉、西瓜、南瓜、草莓、苹果、菠菜、萝卜、莲藕)摄取，碱化尿液(碳酸氢钠3g或枸橼酸钠)，维持尿液pH6.5～6.92024/8/659痛风药物治疗原则与监护

(4)忌酒：乙醇可致体内乳酸和酮体聚集，抑制尿酸排泄，乙醇还能促进腺嘌呤核苷酸转化，使尿酸合成增加，血尿酸升高，诱发急性痛风性关节炎。每日饮2杯以上啤酒，RR为2.51，白酒RR为1.17。葡萄酒无明显相关性！人血尿酸值与酒精摄入量呈正比，日酒精摄入量每增加10g，痛风的RR增加1.17倍2024/8/660痛风药物治疗原则与监护100克食物中嘌呤含量含150～1000mg肝、肾、心、肉脯、肉汁、沙丁鱼、酵母、肉精、干贝、鱼子75～150mg凤尾鱼、鲱鱼、大比目鱼、鲤鱼、野鸡、鹅、鸽、鹌鹑、火鸡、扇贝肉、咸猪肉、干豌豆、干豆、鸡汤、肉汤<75mg鲈鱼、白鱼、金枪鱼、猪肉、鳝鱼、鲑鱼、牛肉、鸡肉、鸭肉、羊肉、牛肚、火腿、螃蟹、龙虾、虾、兔肉、牡蛎肉、芦笋、扁豆、鲜豌豆、青豆、菜豆、菠菜、龙须菜、花生、蘑菇、菌类极微咖啡、果汁、汽水、巧克力、乳类、蛋类、脂肪、荤油、海参、鱼翅、面包、各种谷类（玉米片、空心沔）、糖、蜜、坚果、栗子、除第三类外的其他蔬菜、豆浆、豆腐2024/8/661痛风药物治疗原则与监护8.知晓痛风的分期(1)急性期:尿酸钠微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶→导致细胞坏死→释放出更多的炎性因子→引起关节软骨溶解和软组织损伤→急性发作→疼痛剧烈、炎症、细胞坏死、功能受限。此期应控制炎症、减少坏死、缓解疼痛。发作间歇至少有1～2周的完全缓解期。(2)间歇期：反复发作，未治疗或治疗不彻底者，可表现为多关节受累，尿酸盐在关节的软骨、滑膜、肌腱等处沉积而形成痛风石。仅表现为血尿酸浓度增高，无明显临床症状。此期应有效控制血尿酸浓度、排酸、,预防尿酸盐沉积,护肾,减少和预防急性痛风发作次数。2024/8/662痛风药物治疗原则与监护8.区分急性期和间歇期选药(1)急性期尽快控制关节炎症反应:首选非甾体抗炎药(首选对乙酰氨基酚、吲哚美辛，次选布洛芬，但禁用阿司匹林，缘于其可使血尿酸水平增高);次选秋水仙碱、肾上腺皮质激素(关节腔内注射或秋水仙碱无效时)秋水仙碱0.5mg/h或1.0mg/2h，或者第1小时为1mg，以后每小时分别为0.5mg，至症状缓解或出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道不良反应时停用，最大量6mg/d。仅75%的患者在12～18h见效，50%～80%的患者有不良反应(皮疹、贫血、肝肾、抽搐、肌无力）(2)禁用抑制尿酸生成药：抑制尿酸生成药(别嘌醇)不仅无抗炎镇痛作用，且会使血尿酸下降过快，促使关节内痛风石表面溶解，形成不溶性结晶而加重炎症反应!2024/8/663痛风药物治疗原则与监护8.急性期为何禁用抑酸药?如治疗早期别嘌醇没有与丙磺舒和苯磺唑酮联合应用，则尽早服用秋水仙碱，别嘌醇通常在痛风发作平稳后2周开始应用，但在缓解期已用者在急性发作时可继续应用。(1)别嘌醇在单纯痛风长期治疗需从50～100mg/d开始，每几周增加50～100mg。视肾功能调整剂量最终达到治疗目标(尿酸<300mmol/L)。最大剂量900mg/d。(2)别嘌醇在应用初期可发生尿酸转移性痛风发作，故于初始4～8周内与小剂量秋水仙碱联合服用。2024/8/664痛风药物治疗原则与监护8.区分急性期和间歇期选药(3)缓解期尽快排酸和抑制尿酸合成:

缓解期间主要无疼痛、高尿酸血，无炎症，首选促进尿酸排出药苯溴马隆、丙磺舒，借以排出尿酸，促使尿酸维持正常范围。在炎症控制后1～2周开始抑制尿酸合成药别嘌醇治疗，控制血尿酸水平。(4)慢性期应长期抑制尿酸、并用促进尿酸排泄此期血尿酸持续升高，关节损伤轻重不等，伴随骨质破坏、肾损害和痛风关节，应长期抑制尿酸(别嘌醇)并用促尿酸排出(丙磺舒)。当突然加重侵犯新关节时，应及时给予非甾体抗炎药或秋水仙碱。2024/8/665痛风药物治疗原则与监护9.注意合并症的选药(1)高尿酸血症伴高血压者选择“一箭双雕”的药品，氯沙坦(50mg/d)兼具降压和降低血尿酸作用，安全良好。适用于高血压且尿酸增高不明显的痛风者，或联合治疗顽固性血尿酸增高的痛风者。(1)抑制肾近曲小管对尿酸的重吸收；(2)增高尿液pH值，减少尿路尿酸结晶；(3)代谢物EXP-3174具降压活性，由尿液、胆汁双通路排泄，对中、轻度肾功能不全者，不用调节剂量。2024/8/666痛风药物治疗原则与监护9.注意合并症的选药(2)高尿酸血症伴高脂血症者选择“一箭双雕”的药品，非诺贝特(200mg/d)

+阿托伐他汀(40mg/d)，适合伴高三酰甘油酯的痛风者;后者适合伴高胆固醇痛风者或混合型高血脂症者。(1)通过肾脏旁路增加嘌呤和尿酸的清除；(2)降低尿酸水平，3周降低19%，8周降低23%；(3)具有抗炎症作用，降尿酸时不引起急性痛风发作。

LeeH,LeeCH,LeeJ.KoreanjInternMed,2006,21:89.2024/8/667痛风药物治疗原则与监护9.注意合并症的选药(3)环孢素引起的高尿酸血症者

对由应用环孢素、抗肿瘤药等引起的高尿酸血症，可选择钙通道阻滞剂(CCB)氨氯氯平、左氨氯地平(5～10mg/d),用于肾移植后抗排异治疗所引起的高尿酸血症。(1)逆转环孢素引起的肾血管收缩，增加肾小球滤过率；(2)降低血尿酸水平；(3)降低应用环孢素所诱发的高尿酸水平ChanardJ,ToupanceO,LavaudSetal.nephrolDialTransplant,2003,18:2147.

2024/8/668痛风药物治疗原则与监护

表8.痛风间歇期的选药————————————————————————种类 适应证安全性————————————————————————促进尿酸排出药

苯溴马隆肾功正常或轻度受损较好丙磺舒尿尿酸少＜600mg/24h，无肾石抑制尿酸合成药

别嘌醇 尿尿酸≥1000mg/24h肾功受损、泌尿系结石史排尿酸药无效有严重事件报告————————————————————————2024/8/669痛风药物治疗原则与监护表9.抗痛风药的分类—————————————————————————————————————作用机制药品名称适应证—————————————————————————————————————抑制粒细胞浸润