胰岛素和口服降血糖药（药理学课件）

胰岛素和口服降血糖药血糖血液中的糖份称为血糖，绝大多数情况下都是葡萄糖（英文简写Glu）。体内各组织细胞活动所需的能量大部分来自葡萄糖，所以血糖必须保持一定的水平才能维持体内各器官和组织的需要。血糖正常人在空腹血糖浓度为3.6~6.1mmol/L。血糖浓度低于3.6mmol/L称为低血糖。空腹血糖浓度超过7.0mmol/L称为高血糖。血糖来源和去路胰岛素

由于胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖代谢紊乱为特征的代谢性内分泌疾病，表现为:血糖过高(糖尿)、多食、多饮、多尿（一高三多）。

随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血管病变和神经病变、感染及结核等。糖尿病

胰岛素缺乏时的三多一少症状胰岛素↓蛋白分解↑脂肪分解↑酮体生成↑酮症酸中毒脱水体重↓(尿氮)口渴多饮高渗性利尿多尿(尿糖)多食血糖↑饥饿感能量不足糖氧化↓葡萄糖利用↓＞肾糖阈糖尿病并发症糖尿病本身不一定造成危害，但长期血糖增高，大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等。眼底病变、糖尿病性白内障。糖尿病患者因周围神经病变，可引起足部软组织及骨关节系统的破坏与畸形，从轻度的神经症状到严重的溃疡、感染。糖尿病分型1型糖尿病2型糖尿病由于β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏,需要依靠胰岛素进行治疗。以胰岛素抵抗或胰岛素分泌缺陷，以口服降糖药物为主进行治疗。什么原因引起糖尿病？1.遗传因素。糖尿病也有家族发病的特点。2.肥胖。身体中心型肥胖病人的多余脂肪集中在腹部，更容易发生糖尿病。3.现代的生活方式：吃高热量的食物和运动量的减少也能引起糖尿病。4.病毒感染可能导致胰岛素分泌减少。一、胰岛素二、口服降血糖药磺酰脲类双胍类α葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂本章内容胰岛素A细胞：占25%，分泌胰高血糖素；B细胞：占60%，分泌胰岛素。D细胞：数量较少，分泌生长抑素胰岛

小分子蛋白质，由51个氨基酸残基组成A、B两个肽链，中间有S-S键连接。人胰岛素是由前体物质胰岛素原裂解C肽而来；胰岛素来源：猪、羊、牛等家畜胰腺中提取。酶或微生物等半合成法合成。重组DNA技术，人工合成。短效：普通胰岛素中效：低精蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素长效：精蛋白锌胰岛素还有两种纯制剂：单峰胰岛素和单组分胰岛素胰岛素制剂【体内过程】口服容易被破坏，口服无效。需皮下注射、静脉推注给药。胰岛素（普通胰岛素、正规胰岛素）

胰岛素缺乏时的三多一少症状胰岛素↓蛋白分解↑脂肪分解↑酮体生成↑酮症酸中毒脱水体重↓(尿氮)口渴多饮高渗性利尿多尿(尿糖)多食血糖↑饥饿感能量不足糖氧化↓葡萄糖利用↓＞肾糖阈胰岛素【药理作用】降低血糖影响脂肪代谢影响蛋白质代谢促进血K+进入细胞1.降低血糖促进葡萄糖的摄取和利用，减少血糖来源，增加去路，使血糖降低。血糖80~120mg%食物肝糖原糖异生氧化分解糖原合成2.影响脂肪代谢分解减少，合成增多，促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪的合成和储存。3.影响蛋白质代谢正氮平衡：促进氨基酸进入细胞内，增加蛋白质合成，抑制蛋白质分解。胰岛素【临床应用】1．糖尿病：治疗1型和2型糖尿病。（1）1型糖尿病的维持治疗。（2）饮食控制无效的2型糖尿病。（3）糖尿病患者合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、分娩、创伤及手术的各型糖尿病。

将葡萄糖、胰岛素和氯化钾液组成极化液(GIK)静滴，促进K+进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，可防治心肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。2.纠正细胞内缺钾胰岛素【不良反应】1.低血糖反应表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白等。轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗（50%）葡萄糖。严重时出现低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。2.过敏反应

荨麻疹、血管神经性水肿、紫癜等，极个别发生过敏性休克。过敏原因：动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性；胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性；预防与治疗：H1受体阻断剂和糖皮质激素治疗用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。3.胰岛素抵抗定义：机体对胰岛素的生理作用的反应性降低或敏感性降低。胰岛素抵抗a)急性胰岛素抵抗：机体处于应激状态（创伤、感染、情绪激动等）所致。解决办法：消除诱因并加大用量。b)慢性胰岛素抵抗：产生了抗受体的抗体、受体数目减少,靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。解决办法：更换胰岛素制剂、调整剂量或加服口服降糖药。4.局部作用。皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等，应有计划地更换注射部位。胰岛素的注射方法胰岛素保存的注意事项一般开封的室温保存未开口的2-8度冷藏不能冷冻避免日光第二节口服降血糖药一、磺酰脲类：甲苯磺丁脲二、胰岛素增效剂：罗格列酮三、双胍类：二甲双胍四、α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖五、餐时血糖调节剂：瑞格列奈磺酰脲类

降糖药第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：

格列苯脲（优降糖）

格列吡嗪（美必达）第三代：

格列齐特1.刺激胰岛B细胞释放胰岛素

对正常人和糖尿病人都有效，但对胰岛功能完全丧失者无效。用于胰岛功能尚存的2型糖尿病患者；与胰岛素合用用于胰岛素耐受的病人，可减少胰岛素用量。一、磺酰脲类作用用途一、磺酰脲类作用用途2.抗利尿作用：磺酰脲类药物促进加压素（抗利尿激素）的分泌，并增强其作用而产生抗利尿作用。用于治疗尿崩症。氢氯噻嗪中效利尿剂，也可以治疗尿崩症。磺酰脲类【不良反应】1.胃肠道反应2.低血糖：较严重不良反应为持续性低血糖，需反复静脉注射葡萄糖解救。3.其他：过敏反应、粒细胞减少、血小板减少等，应注意定期检查肝功能和血象。二、双胍类苯乙双胍

(苯乙福明，降糖灵)二甲双胍

(甲福明，降糖片)双胍类【作用和用途】

提高机体对胰岛素的敏感性；加强葡萄糖的摄取和利用；对正常人无效，用于轻度2型糖尿病，尤其适用于饮食控制无效的肥胖型糖尿病患者。双胍类【不良反应】1.消化道症状2.乳酸性酸中毒由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多。乳酸性酸中毒双胍类增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多。症状轻者可仅有恶心、腹痛、食欲下降、头昏等。病情较重或严重患者可有恶心、呕吐、全身酸软、口唇发绀、低血压、心率快、意识障碍、四肢反射减弱、瞳孔扩大、深度昏迷或休克。α-葡萄糖苷酶抑制剂如：阿卡波糖延缓葡萄糖的吸收，降低饭后高血糖，用于各型糖尿病，可单用或合用。适用于餐后血糖显著升高的患者。三、α-葡萄糖苷酶抑制剂四、α-葡萄糖苷酶抑制药【不良反应】

产气→腹胀，嗳气，排气增加。慎用或禁用于：溃疡病，肠道炎症，孕妇，乳妇。本身不引起低血糖，但与其他降糖药合用→协同降糖→低血糖，需补葡萄糖。

四、胰岛素增敏剂噻唑烷酮类主要有：曲格列酮（troglitazone）罗格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）

【用途】提高机体对胰岛素的敏感性；改善胰岛素抵抗；改善胰岛B细胞功能；防治糖尿病并发症。【作用】其他降糖药效果不佳的2型糖尿病患者，尤其伴有胰岛素抵抗患者。

胰岛素增敏感剂

适用于通过饮食、运动及其它药物控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及肾功能不良者。又称餐时血糖调节剂，应用原则是“进餐服用，不进餐不服药”。

五、餐时血糖调节剂瑞格列奈小结口服降血糖药一、磺酰脲类：甲苯磺丁脲二、双胍类：二甲双胍三、胰岛素增效剂：罗格列酮四、α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖五、餐时血糖调节剂：瑞格列奈特殊人群选药Ⅰ型：胰岛阿卡胍Ⅱ型：节食无效吃双胍Ⅱ型肥胖吃双胍、胰岛素、糖Ⅱ型不胖胰岛好选磺脲单纯餐后α（阿卡波糖）餐后为主来增敏（x格列酮）病情急、初发、年轻、妊娠、哺乳→胰岛素老年人→瑞格列奈降糖效果温和儿童→Ⅰ型胰岛素，Ⅱ型二甲双胍依从性差者→格列美脲qd(一天一次服用方面)糖尿病合并肾病→格列喹酮(保护肾脏)特殊人群选药Ⅰ型：胰岛Ⅱ型：节食无效、肥胖者吃双胍单纯餐后α（阿卡波糖）餐后为主来增敏（x格列酮）1胰岛素1.体内过程2.药理作用3.临床应用4.不良反应A细胞：占20%，分泌胰高血糖素，升高血糖B细胞：占75%，分泌胰岛素，降低血糖D细胞：占5%，分泌生长抑素PP细胞：极少，分泌胰多肽胰岛胰岛素胰岛素降糖激素：胰岛素升糖激素：胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素、甲状腺激素、生长激素一种酸性蛋白质，由51个氨基酸残基组成A、B两条肽链，中间由两个S-S键连接。来源：动物胰岛素：从猪、牛的胰腺中提取；人胰岛素：通过DNA重组技术合成。胰岛素人胰岛素：苏氨酸，Thr猪胰岛素：丙氨酸，Ala易被肠道消化酶破坏，口服无效，必须注射给药。皮下注射（前臂外侧和腹壁）吸收快，起效迅速，维持时间长短不一。在肝、肾灭活。胰岛素—体内过程分类药物给药途径给药时间起效时间维持时间短效正规胰岛素静脉急救立即2h皮下餐前0.5h，3-4次/日0.5-1h6-8h中效低精蛋白锌胰岛素皮下早餐或晚餐前1h1-2次/日2-4h18-24h珠蛋白锌胰岛素皮下2-4h12-18h长效精蛋白锌胰岛素皮下早餐或晚餐前1h1次/日3-6h24-36h胰岛素—体内过程对糖代谢的影响加速G.S的氧化、酵解，促进糖原合成抑制糖原分解和糖异生对脂肪代谢的影响促进脂肪合成抑制脂肪分解对蛋白质代谢的影响促进蛋白质的合成抑制蛋白质的分解胰岛素—药理作用来源减少增加去路降低血糖酮症减少体质增强促进钾离子转运：在促进葡萄糖进入细胞内时，激活细胞膜上Na+-K+-ATP酶，促进钾离子向胞内转运，提高细胞内K+浓度。胰岛素—药理作用糖尿病患者在皮下注射胰岛素时，并不需要常规补钾；而在需要静脉滴注胰岛素时，比如酮症酸中毒和高血糖高渗状态，则需要酌情补钾。使用胰岛素的糖尿病患者，需不需要常规补钾？胰岛素—药理作用010203041型糖尿病，需终身用药2型糖尿病经饮食控制或口服降糖药未使血糖降至理想水平者糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术糖尿病酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷1.糖尿病胰岛素—临床应用2.纠正细胞内缺钾

GIK液：葡萄糖（glucose）、胰岛素（insulin）和氯化钾（KCl）；可促进钾内流，纠正细胞内缺钾，防治心肌梗死时的心律失常。胰岛素—临床应用1.低血糖反应：最常见、最重要的不良反应。原因：胰岛素过量、未按时进餐或运动过多。处理措施：注意及早发现并摄食或饮用糖水，严重者应立即静脉注射50%葡萄糖20-40ml。注意：鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷和非酮症性高渗性昏迷。胰岛素—不良反应胰岛素—不良反应糖尿病患者脂肪分解加速，酮体生成增多，超过了外周组织的氧化能力及肾排出能力，出现酮血症和酮尿，其中乙酰乙酸和b-羟丁酸均为较强的有机酸，机体出现酸中毒，称为酮症酸中毒。处理措施：给予足量的胰岛素，纠正水、电解质紊乱；去除诱因。酮症酸中毒性昏迷胰岛素—不良反应临床以极度高血糖、血浆渗透压升高、严重脱水、无明显的酮症、伴有神经损害为主要特点。处理措施：纠正高血糖、高渗状态，宜使用少量胰岛素。非酮症性高渗性昏迷胰岛素—不良反应030201低血糖昏迷补充葡萄糖非酮症性高渗性昏迷少量胰岛素酮症酸中毒昏迷足量胰岛素糖尿病昏迷的治疗2.过敏反应表现：局部过敏：注射部位及周围出现斑丘疹、瘙痒、肿胀；全身过敏：荨麻疹、过敏性紫癜、过敏性休克；原因：来自动物的胰岛素与人胰岛素结构的差异；制剂纯度较低。处理：换用其他种属动物的胰岛素；必要时用H1-R受体阻断剂或糖皮质激素处理。胰岛素—不良反应3.局部反应皮下注射时，会发生红肿、硬结，久用出现皮下脂肪萎缩。应经常更换注射部位。胰岛素—不良反应4.胰岛素耐受性（胰岛素抵抗）病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但胰岛素的生物效应明显降低。胰岛素—不良反应4.胰岛素耐受性（胰岛素抵抗）胰岛素—不良反应并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态时，血中抗胰岛素物质增多引起的；处理措施：短时间内增加胰岛素剂量。指每日需要胰岛素200u以上且无并发症者。处理措施：更换胰岛素制剂、调整剂量或加用口服降血糖药。急性抵抗慢性抵抗1口服降血糖药1.磺酰脲类2.双胍类3.胰岛素增敏剂4.a-葡萄糖苷酶抑制剂5.促胰岛素分泌药磺酰脲类第一代甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮第三代格列齐特、格列美脲磺酰脲类降血糖作用：刺激内源性胰岛素的释放，对胰岛功能完全丧失者或切除胰腺者无效；可降低正常人血糖。影响凝血功能：格列齐特、格列美脲抑制血小板粘附，增强纤溶酶原活性，对预防或减轻糖尿病微血管并发症有一定的作用。抗利尿作用：氯磺丙脲可促进抗利尿激素分泌，有抗利尿作用。药理作用磺酰脲类尿崩症氯磺丙脲与氢氯噻嗪配伍，可提高疗效。糖尿病用于胰岛功能尚存的轻、中度2型糖尿病且单用饮食控制无效者。临床应用磺酰脲类低血糖少见，但较严重，易突发严重低血糖，引起不可逆的脑损伤，由于引起的低血糖属持久性，需要反复注射葡萄糖解救。不良反应代表药物二甲双胍（甲福明）苯乙双胍（苯乙福