中枢神经系统恶性胶质瘤术后综合治疗

中枢神经系统恶性胶质瘤术后综合治疗

胶质瘤是起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，WHO将胶质瘤分为Ⅰ--Ⅳ级，Ⅲ，Ⅳ级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的77.5%。近30年，原发恶性胶质瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2%，老年人群尤为明显。美国脑胶质瘤注册中心统计每年新发病例超过14000。胶质瘤的发生是机体内部遗传因素和外部因素相互作用的结果，具体发病机制尚不明了。

胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高及神经功能缺失的症状和体征诊断主要依靠MRI和CT影像学通过肿瘤切除术或活检术明确病理学诊断恶性胶质瘤的治疗采取以手术治疗为主，结合放射治疗和化疗等疗法的综合治疗手术可以缓解临床症状，延长生存期并获得足够标本用以明确病例诊断和分子学水平研究放疗可以杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长生存。

1常规分割X线外照射

2靶区的确定

3替莫唑胺的临床应用

4假性进展前言恶性胶质瘤术后放疗对生存有益3D-CRT或IMRT可保护正常脑组织，但其推高放疗剂量的效果在临床上尚未肯定放疗和化疗的联合已成为恶性胶质瘤的治疗趋势1.LaperriereN,etal.RadiotherOncol.2002;64:259-73.Walkeretal.JNeurosurg1978;49:333-43总生存期（月）A组:手术+最佳支持治疗；B组:手术+BCNU；C组:手术+放疗；D组:手术+BCNU+放疗术后放疗可延长恶性胶质瘤患者生存期总生存曲线中位总生存期：A组=3.2个月B组=4.3个月C组=8.1个月D组=8.0个月ABCD总生存率（%）术后放疗显著延长恶性胶质瘤患者生存作者N随机分组中位生存期（周）PAndersen

ActaRadiolOncolRadiatPhysBiol1978108支持疗法RT1523<0.005Survivalat6mosWalkerJNeurosurg1978135支持疗法RT14360.001WalkerNEnglJMed1980229CTRT31370.003KristiansenCancer1981118支持疗法RT+/-CT2347<0.05Sandberg-wollheim1991171CTRT+CT42620.028一、常规分割的X线外照射常规分割X线外照射术后2-4周内尽快开始放疗常规分割:1.8-2.0Gy/次，5次/周;6-10MV电子直线加速器X线外照射标准剂量:60Gy/30-33次SRS：(X-刀，Y-刀)作为恶性胶质瘤术后首选治疗方式推荐推荐手术至放疗的间隔（周）中位生存期（周）生存时间损失（周）25804544649984711104414IrwinC,wtal.JNeurooncol.2007Dec;85(3):339-43.术后放疗的延迟时间越长，患者生存期越短

术后尽早放疗有效提高疗效标准放疗剂量：60Gy，分割30-33次ChrisIrwin，JNeurooncol(2007)85:339–343接受60Gy治疗的GBM患者的中位生存时间是58周分割方式的改变对生存率无影响（I级证据）

CarstenN,etal.StrahlentherOncol2004;180:401-407.治疗方法2年生存率（95%CI）P值常规分割放疗15%（11.5-18.5%）0.055改变分割方式的放疗13%（10-16%）不同分割方式的放疗对恶性胶质瘤的治疗结果比较近距离放疗增加剂量并无获益

BTCG8701：常规外照射后行定向植入125I以增加放疗的局部剂量，并不能延长患者的长期生存（I级证据）总生存曲线总生存期（周）SelkerRG,etal.Neurosurgery2002;51:343–355.p=0.101I-125+BCNU(n=133)BCNU(n=137)中位生存期=68.1周中位生存期=58.9周总生存率3D-CRT或IMRT推高放疗剂量无显著获益（II级证据）ChanJL,etal.JClinOncol2002;20:1635-1642.IMRT推量（患者数）中位生存期（月）1年生存率（%）70Gy（n=20）13.960.580Gy（n=55）12.950.190Gy（n=34）11.747.1不同推量的IMRT对恶性胶质瘤的治疗结果比较适形放射治疗(MLC)适形放射治疗(MLC)体积-剂量直方图（DVH）评价SouhamiL,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2004;60:853-860.RTOG9305：常规放疗辅以BCNU后，继续给予SRS并不能延长GBM患者生存期（I级证据）总生存曲线总生存率（%）SRS治疗不能延长GBM患者生存期SRS可使复发GBM患者生存获益StephanieE.Combs,M.D.Stereotacticradiosurgery(SRS):treatmentoptionforrecurrentglioblastomamultiforme(GBM).Cancer2005;104:2168–73.SRS后的总生存率（6个月时为72%，12个月时为38%）SRS适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的选择方式之一，此治疗对体积较小的肿瘤有优势

总结术后早期放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效标准放疗总剂量为54-60Gy，30-33次分割一定剂量范围内，增加肿瘤照射剂量并不能获益分割方式的改变对生存率无影响采用近距离放疗增加剂量并无获益3D-CRT或IMRT推高放疗剂量无显著获益SRS适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的选择方式之一二、靶区的确定局部放疗对于恶性胶质瘤患者，局部照射和全脑照射的治疗结果无显著差异（I级证据）PhillipsC,etal.RadiotherapyandOncology.2003;68:23-26.推荐总生存曲线靶区的确定综合所有影像学上显示的肿瘤及相关水肿，并外扩足够的边界对于强化的高级别胶质瘤，最初的CTV为强化的肿瘤加上FLAIR像或T2像上异常显示并再外扩约2cm，而后缩野推量时，仅包括强化肿瘤外2cmPerez,Brady's.PrinciplesandPracticeofRadiationOncology.5thEdition.726.三、替莫唑胺（TMZ）的应用替莫唑胺-新型烷化剂，

具有卓越药理学特性生理pH自发水解，通过DNA甲基化诱导肿瘤细胞调亡口服方便，生物利用度接近100%有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶无蓄积性毒性耐受性良好，不良反应可预测GBM强烈推荐替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化疗，并随后行6个周期的TMZ辅助化疗MGMT启动子甲基化者获益更多试验一高剂量放疗条件下：

替莫唑胺同步放化疗优于单纯放疗研究背景对于高级别的恶性胶质瘤的治疗，HD-CRT(大剂量放疗，≥70Gy)是其中的治疗方案之一研究的目:比较替莫唑胺同步放化疗与单独HD-CRT的疗效WatkinsJM

etal,JNeurooncol(2009)93:343-348研究方案JohnM.Watkinsetal,JNeurooncol(2009)93:343-348HD-CRT大剂量放疗（78Gy）泰道®剂量：标准方案JohnM.Watkinsetal,JNeurooncol(2009)93:343-348替莫唑胺同步放化疗优于单独放射治疗试验二替莫唑胺同步放化疗+替莫唑胺辅助化疗

优于

单纯放疗+替莫唑胺辅助化疗治疗方案DavidJSher,JNeurooncol(2008)88:43-50注：a.本研究中所有患者均接受总剂量为60Gy的局部放疗

b.替莫唑胺同步放化疗阶段的剂量方案为标准方案：DavidJSher,JNeurooncol(2008)88:43-50TMZ同步+辅助比单纯放疗+辅助获益更多TMZ同步放化疗期间并未增加不良反应DavidJSher,JNeurooncol(2008)88:43-50血小板减少症3级 2(10%) 04级 3(14%) 0中性粒细胞减少症3级 1(5%) 1(5%)4级 3(14%) 0胃肠道反应3级 2(10%) 04级 0 1(5%)放射性皮炎3级 0 04级 0 0不良反应TMZ同步放化疗+TMZ辅助化疗组（N=22）单独放疗+TMZ辅助化疗组（N=21）试验三替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗

优于单纯放疗

大型国际III期临床研究EORTC26981研究设计StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987注：a.本研究中所有患者均接受总剂量为60Gy的局部放疗

b.替莫唑胺同步放化疗阶段的剂量方案为：每天75mg/m2,放疗期间每天用药一次

c.替莫唑胺辅助治疗阶段的剂量方案为：每天150mg/m2-200mg/m2,连续用药5天，每4周重复。多数患者持续给药直至疾病进展。TMZ同步放化疗显著延长患者的

无进展生存期StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.TMZ同步放化疗显著延长患者总生存期

StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987-9965年随访结果：

替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有

长期生存获益StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.TMZ同步放化疗+辅助化疗的2年、3年、4年、5年的生存率均显著优于单独放疗替莫唑胺同步放化疗保证患者生活质量对参加EORTC26981研究的573名患者中的490名患者进行健康相关生活质量（HRQOL）的随访评估图中可以看出，泰道®同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质量，其HRQOL总体评分自基线无显著改变StuppRetal.LancetOncl2005;6:937-44.替莫唑胺同步放化疗

并未显著增加3-4级毒性反应StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.单独放疗

n=286

%泰道同步放化疗n=287

%贫血0<1白血球减少症03嗜中性白血球减少症04发热性中性粒细胞减少症01血小板减少症03疲劳/体力状况69皮疹/皮肤科11恶心/呕吐1<1感染23视力11非血液学毒性血液学毒性AA、AO和AOA替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化疗，并随后行6个周期的TMZ辅助化疗1p和19q同时缺失的病人对放疗和化疗更敏感，预后更好。推荐四、假性进展定义恶性胶质瘤患者放疗后，特别是联合TMZ治疗后，常常很快出现原有增强病灶体积变大，甚或出现新的增强病变的现象，由于这一表现在影像上酷似肿瘤进展，学者称之为假性进展ChamberlainMC,etal.JNeurooncol2007;82:81-83.临床特征假性进展属于治疗相关的反应，与肿瘤进展无关，发生率与放疗剂量有关假性进展的发生多见于治疗结束后2个月内，且多无临床症状和体征，和传统概念的放射性坏死相比，即使不予治疗也可缩小或保持稳定MGMT低表达者假性进展发生率明显高于MGMT高表达者BrandesAA,etal.JClinOncol2008;26:2192-2197.假性进展和疾病进展的区别MR灌注、MRS、DWI、FDG-PET对假性进展和肿瘤进展的鉴别帮助不大新的带氨基酸的示踪剂如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸对其鉴别有帮助临床症状和体征不能预测复发和假性进展强调医生临床经验的重要性两名GBM患者-RT/TMZ

A进展，B缓解手术后，放疗前

放疗后1个月AB事实上，相反是存在的！手术后，放疗前

放疗后1个月放疗后5个月AB假性进展手术后，放疗前

放疗后1个月放疗后5个月放疗后11个月AB

27cc47cc34cc0.4cc假性进展放疗后11个月 放疗后36个月假性进展发生率替莫唑胺同步放化疗的假性进展发生率高于单纯放疗单纯放疗后有9%的患者发生假性进展[1]

替莫唑胺同步放化疗分别有21%和31%的患者出现假性进展[2,3]

1.deWitMCetal.Neurology2004;63:535–37.2.BrandesAA,etal.JClinOncol26:2192-2197,2008.3.TaalWetal.Cancer.2008;113:405-10.相关因素与化疗的加用尤其是替膜唑胺的应用有关与照射剂量有关与治疗的强度有关与年龄及照射体积关系不大MGMT启动子甲基化与假性进展的关系

特征TTP(月)OS(月)MGMT启动子甲基化中位生存时间11.720.7甲基化21.9*43.6*未甲基化9.216.8MRI首次检查结果假性进展20.7*38*早期进展5.710.2无疾病进展图像11.420.2AlbaA.Brandes,etal,MGMTPromoterMethylationStatusCanPredicttheIncidenceandOutcomeofPseudoprogressionAfterConcomitantRadiochemotherapyinNewlyDiagnosedGlioblastomaPatients,JClinOncol26:2192-2197.*表示P值具有统计学显著性差异MGMT启动子甲基化，患者具有显著生存获益；出现假性进展，患者具有显著生存获益；MGMT启动子甲基化，患者假性进展发生率增加；出现假性进展的患者生存期延长AlbaA.Brandes,etal,MGMTPromoterMethylationStatusCanPredicttheIncidenceandOutcomeofPseudoprogressionAfterConcomitantRadiochemotherapyinNewlyDiagnose